Cystin, nowe białko związane z rzęskami, zostaje rozbity w mysim modelu cpk w postaci policystycznej choroby nerek ad 7

Konieczne będą dalsze badania interakcji polaris, cystyny, tubuliny i innych białek rzęskowych w celu przetestowania tego modelu. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że wiążą się z zaburzeniami rzęsek, zarodkowymi wadami lewoskrętnymi (LR) i torbielowatą chorobą narządów wewnętrznych, np. Nerek, wątroby i trzustki. Polaris jest jednym z kilku białek, które wydają się funkcjonować w ryżu i determinacji osi ciała LR (46). Tworzenie się rzęsek rozpoczyna się w ciałach podstawowych i obejmuje proces zwany transportem międzywłókienkowym, w którym białka kiliogenne gromadzą się w kompleksy, które migrują w górę do osi żółciowych rzęskowych (47). Ukierunkowane delecje tych genów u myszy, w tym Tg737, zazwyczaj powodują utratę zarodkowych guzków rzęskowych, zaburzenie specyfikacji osi LR i śmiertelność embrionalną (34, 48). Natomiast homozygotyczność hipergromicznego allelu Tg737orpk powoduje fenotyp podobny do ARPKD, z torbielami nerek, dróg żółciowych i trzustki (49). Nie ma żadnych związanych wad w specyfikacji LR, chociaż homozygoty Tg737orpk mają atenuację rzęsek nabłonka nerkowego (50) i utratę rzęsek w komorowej warstwie komórek wyściółki (34). Inwersja genu obracającego zarodek (inv) koduje nowe białko zawierające powtórzenie ankiryny, które jest powszechnie eksprymowane we wczesnych zarodkach myszy (48). Mutanty homozygotyczne mają zarówno odwrócenie asymetrii trzewnej LR, jak i poważnie poszerzone kanały nerkowe, nieprawidłowości trzustkowe, w tym poszerzenie kanałów stwardniałych i anomalie pozawątrobowego układu żółciowego (48, 51). Nosowe rzęski w mutacjach inv są obecne i ruchliwe, ale mogą wytwarzać tylko bardzo słabe lewostronne strumienie węzłowe (52). Monocilia w komórkach przewodowych nerek, dróg żółciowych i trzustkowych nie została dobrze zbadana w tych mutantach, a ich funkcjonalność pozostaje nietypowa. Defekty wzorcowe LR nie zostały zidentyfikowane u mutantów cpk, a ostatnie ultrastrukturalne badania torbieli nerek i dróg żółciowych nie wykazały defektów w budowie rzęsek (11). Wydaje się, że torbiele przewodów zbiorczych są wyłożone pojedynczą warstwą komórek podobnych do głównych, które mają pojedynczą koronę podstawną i krótkie mikrokosmki. Podobnie, wewnątrzwątrobowe torbiele dróg żółciowych są wyłożone komórkami nabłonka z licznymi mikrokosmkami i pojedynczą wierzchołkową cilią. Dane te są zgodne z naszą hipotezą, że cystyna może być ważna w funkcji rzęsek, ale białko prawdopodobnie nie bierze udziału w rzęskach, proces krytyczny w tworzeniu zarodków. Homologi cystyn wydają się być obecne tylko w strunowcach, a nie w prymitywnych cedowanych eukariotach, takich jak C. elegans. Dane te sugerują, że cystyna ma późniejsze pochodzenie filogenetyczne niż białka związane z transportem w postaci intraflagellar, takie jak polaris, i że to nowe białko może mieć bardzo wyspecjalizowaną funkcję w rzęskach nabłonka wyższych kręgowców. Pojedyncze rzęsy niemusujące są wyrażane na wyściółce nabłonkowej znacznej części nefronu, dróg żółciowych i przewodów trzustkowych (53). Te rzęski są gorzej scharakteryzowane niż ruchliwe cilium obecne na embrionalnych komórkach węzłowych. Jednak ostatnie dane sugerują, że szczytowa cilium na komórkach nabłonka nerkowego ma funkcję mechanosensoryczną (54). Podczas gdy rzęski są wyrażane w szerokim spektrum rodzajów komórek ssaków, w robaku nicieni, C. elegans, rzęski występują tylko w wyspecjalizowanych neuronach, gdzie działają jako organelle sensoryczne. Co ciekawe, homologi nicieni PKD1 i PKD2 (lov-1 i pkd-2) (55) i Tg737 (osm-5) (56, 57) są wszystkie wyrażone w tym samym podzbiorze pokolonych neuronów czuciowych, co sugeruje, że związane z PKD białka mogą funkcjonować we wspólnych szlakach chemosensorycznych lub mechanosensorycznych w tych rzęskach. Ekstrapolując na podstawie tych danych, Barr i współpracownicy (57) zaproponowali, że rzęski są niezbędne do funkcjonowania polycystyny kręgowców i że każda mutacja genu, która powoduje zakłócenie zespołu rzęsek lub jego funkcji, spowoduje PKD. Biorąc pod uwagę ten model, fenotyp PKD u myszy homozygotycznych Tg737orpk można przypisać brakowi prawidłowego kierowania na policycynę z powodu nieprawidłowej struktury rzęsek, podczas gdy podobny fenotyp u myszy cpk / cpk może wynikać z zaburzeń czynności rzęsek. Aby ocenić ten model, potrzebne są dalsze badania oceniające potencjalną kolokalizację polikystyn, polaris i cystyny w rzęsek nabłonka. Na koniec, badania przeprowadzone przez naszą grupę i inne osoby silnie wskazują na rolę cystyny w różnicowaniu cewkowo-nabłonkowym w obrębie embrionalnej nerki, dróg żółciowych i trzustki (10, 11, 58). We wstępnych badaniach zaobserwowaliśmy także zmiany strukturalne w błonach podstawnych otaczających wczesnie rozszerzające się kanaliki nerkowe u płodowych myszy cpk / cpk (L Guay-Woodford, niepublikowane dane). Dlatego dalsza analiza cystyny powinna umożliwić dokładniejsze zbadanie interakcji molekularnych między funkcją rzęsek, różnicowaniem i utrzymaniem spolaryzowanego fenotypu nabłonka oraz organizacją makromolekularną błony podstawnej, wszystkimi procesami, które są krytyczne dla prawidłowej organogenezy, jak również cystogenezy. Podziękowania Autorzy dziękują Gail AP Bruns i Jamesowi Schaferowi za pomocne dyskusje i Vicente Torres za dostarczenie podstawowego schematu komórkowego. Alison Gardner, William J. Green i Alicia Lakings świadczyły pomoc techniczną. Praca ta była wspierana przez granty NIH DK-55534 (L. Guay-Woodford) i DK-55007 (BK Yoder). University of Alabama w Birmingham oraz Brigham i Women s Hospital są w pełni akredytowane przez Stowarzyszenie ds. Oceny i Akredytacji Opieki nad Zwierzętami Laboratoryjnymi.
[przypisy: polskie produkty spożywcze, łyżeczka cukru ile to gram, olej z awokado właściwości ]
[patrz też: ostrzykiwanie osoczem cena, eve online forum, mięśnie grzbietu anatomia ]