Hiperhomocysteinemia wzmaga stan zapalny naczyń i przyspiesza miażdżycę tętnic w modelu mysim ad 6

W porównaniu z myszami otrzymującymi dietę B (19-krotnie zwiększony HC), zwierzęta otrzymujące dietę C wykazały tylko 7,4-krotny wzrost HC w porównaniu z grupą kontrolną (Tabela 1). Efekty wzbogacania witaminy w diecie C były ewidentne; poziomy kwasu foliowego, witamin B6 i B12 były podwyższone odpowiednio około 6,6-krotnie, 31,2-krotnie, 9,5-krotnie, w porównaniu z poziomami obserwowanymi u myszy karmionych dietą B (tabela 1). Spożycie diety C nie spowodowało zmiany kontroli glikemii lub poziomów całkowitego cholesterolu lub triglicerydów w porównaniu z myszami otrzymującymi dietę B (Tabela 1). Ponadto, rozmiar / profil lipidów określony za pomocą FPLC nie różnił się u myszy karmionych dietą A, B lub C (dane nie przedstawione). Najpierw sprawdziliśmy, czy redukcja HHcy może modulować miażdżycę w tym modelu. Myszy karmione dietą C wykazały jedynie 40% wzrost obszaru uszkodzenia w porównaniu z dwukrotnym wzrostem obserwowanym u myszy karmionych dietą B (odpowiednio Figura 1, c i g oraz Figura 1, b i f oraz Figura 1i). Ponadto, zmiany w myszach apoE-null karmione dietą C były ograniczone do pasm tłuszczowych; nie odnotowano żadnych złożonych uszkodzeń (ryc. 1j). Te obserwacje sugerują, że zahamowanie przyspieszonej miażdżycy u myszy karmionych dietą C było związane ze zmniejszoną aktywacją naczyń. Aby przetestować tę koncepcję, zbadaliśmy wpływ obniżonych poziomów HC na domniemane patogenne mechanizmy leżące u podstaw działania HHcy. Zgodnie z założeniem, że HHcy pośredniczył w nasilaniu zapalenia naczyń, ekstrakty jądrowe przygotowane z myszy karmionych dietą C wykazywały znacząco zmniejszoną translokację jądrową NF-kB w aorcie i nerkach w porównaniu z myszami karmionymi dietą B (Figura 2b, ścieżki 6 i 5 i ścieżki Odpowiednio 3 i 2). Równolegle ze zmniejszoną aktywacją NF-kB w tkance naczyniowej myszy otrzymujących dietę C, badania immunoblotów ujawniły, że ekspresja antygenów VCAM-1, RAGE i EN-RAGE w tkance aortalnej była znacznie zmniejszona w porównaniu z obserwowanymi u myszy karmionych dieta B (ryc. 3, a i f oraz ryc. 4a). Ponadto poziomy TNF-a w osoczu u myszy karmionych dietą C zmniejszono prawie do poziomu obserwowanego u myszy karmionych dietą A (Figura 4e). Podobnie, ekspresja / aktywność MMP-9 była zmniejszona u myszy karmionych dietą C w stosunku do diety B (Figura 4, fib). Zgodnie z tą obserwacją, badanie elastycznych włókien leżących u podłoża blaszek miażdżycowych w zmianach od myszy karmionych dietą C wykazało zmniejszenie elastolizy w porównaniu z myszami z dietą B karmioną HHcy (Figura 4h). Wreszcie, ponieważ niestabilność blaszki miażdżycowej i pęknięcie znacząco zmieniają przebieg kliniczny miażdżycy tętnic, ocenialiśmy poziomy prawdopodobnych cząsteczek przyczyniających się w tym modelu. W porównaniu z myszami karmionymi dietą B, dieta C wykazała około dwukrotne zmniejszenie poziomów TF w aorcie (Figura 5b). Dyskusja Nasze odkrycia sugerują, że biochemiczne i molekularne konsekwencje HHcy wydają się dalekosiężne, od zwiększonej aktywacji NF-kB w układzie naczyniowym do modulacji ekspresji szeregu genów, które mogą zakłócać homeostatyczne mechanizmy przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe. Obecny model myszy HHcy apoE-null sugeruje, że indukcja HHcy indukuje zwiększoną ekspresję / aktywność kluczowych uczestników zapalenia naczyń, aterogenezy i wrażliwości ustalonej blaszki miażdżycowej. Dane te wspierają zatem koncepcję. Modelu dwufunkcyjnego. ponieważ HHcy moduluje zwiększone ryzyko rozwoju i progresji zmian naczyniowych, prawdopodobnie poprzez zaostrzenie ryzyka związanego z tradycyjnymi czynnikami, takimi jak hiperlipidemia. W tym kontekście zaobserwowany wzrost utleniania LDL w obecności zwiększonego HC potwierdza ten pogląd (8). Poprzednie badanie sugerowało, że ekspresja szeregu genów może być modulowana przez nadmiar HC. Na przykład w hodowlach HUVEC eksponowanych na HC, mikromacierze cDNA analizują wskazany wzrost stresu w retikulum endoplazmatycznym (ER), ponieważ poziomy wielu białek stresowych ER, takich jak GADD153, uległy zwiększeniu (42. 43). Ponadto, wraz z innymi genami, których ekspresja była zwiększona po ekspozycji na HC, zmniejszono ekspresję genów regulujących obronę antyoksydacyjną w komórce, takich jak naturalny czynnik zwiększający zabijanie ., peroksydaza glutationowa i dysmutaza ponadtlenkowa (44). Chociaż wyniki te jeszcze nie zostały w pełni potwierdzone in vivo, to jednak potwierdzają hipotezę, że długotrwałe narażenie na podwyższony poziom HC może wywołać zaburzenia naczyń. Oprócz tych modulowanych przez HC genów zidentyfikowanych za pomocą analizy mikromacierzy, obecne odkrycia wykazały zwiększoną ekspresję RAGE i jej kluczowego ligandu w stanach zapalnych, EN-RAGE, u myszy HHcy. Obserwacje te silnie sugerują, że HHcy indukuje przewlekłą aktywację i dysfunkcję komórek, ponieważ nasze poprzednie badania wykazały, że ekspresja RAGE jest wzmacniana i utrzymywana w warunkach, w których tworzą się i akumulują jej ligandy.
[patrz też: dom zdrojowy szczawno zdrój, plazminogen, plazminogen trial ]
[hasła pokrewne: plazminogen, dom zdrojowy szczawno, eve online spolszczenie ]