Hiperhomocysteinemia wzmaga stan zapalny naczyń i przyspiesza miażdżycę tętnic w modelu mysim ad 7

Na przykład w cukrzycy uderzająca zmiana w górę i kolokalizacja RAGE, AGEs i EN-RAGEs jest związana z podwyższonym stanem aktywacji w takich komórkach jak śródbłonek, VSMC, monocyty i neurony (32). Ciągła ekspresja RAGE wnosi szereg powikłań, w tym zwiększoną przepuszczalność naczyń, przyspieszoną miażdżycę tętnic i przesadzone odpowiedzi na zakażenie w jamie ustnej (19, 32, 45). Spekulujemy zatem, że zwiększona ekspresja RAGE i EN-RAGE w układzie naczyniowym myszy HHcy zapewnia jeden mechanizm przewlekłej dysfunkcji komórkowej. Ostatnio, intrygujący punkt widzenia podniósł, że podwyższony poziom HC w osoczu może stanowić, przynajmniej częściowo, efekt, a nie wyłącznie przyczynę dysfunkcji naczyniowej (46). W oparciu o koncepcję, że HC może być uwalniany z uszkodzonych tkanek, ponieważ naprawa DNA, RNA i białka obejmuje metylację i zwiększone wytwarzanie S-adenozylohomocysteiny (SAH) i HC w komórce, pogląd ten uwidacznia możliwość, że spiralna kaskada przewlekłe zapalenie naczyń, uraz i naprawa mogą być wprawiane w ruch przez podwyższony poziom HC w osoczu i inne naczyniowe czynniki ryzyka, takie jak hipercholesterolemia. Chociaż koncepcja ta nie została jeszcze agresywnie przetestowana in vitro lub in vivo, przedstawiony tutaj model zapewnia ramy dla rozróżniania zależnych od czasu i dawki skutków podwyższonego HC in vivo. Niezależnie od etiologii HHcy, w wielu badaniach podkreślono krytyczne powiązanie między stężeniem HC w osoczu a poziomem witamin potrzebnych do jego metabolizmu (17. 18). Chociaż kwas foliowy w osoczu jest prawdopodobnie najważniejszym wyznacznikiem poziomu HC w osoczu, prawdopodobnie nie jest to jedyny czynnik (17). W poprzednim badaniu Ambrosi i jego współpracownicy stwierdzili, że indukcja HHcy u świń poprawia rozwój zmian tętniczych i elastolizę (47). W tym modelu spożycie wzbogaconej w metioninę diety i kwasu foliowego (5 mg / dobę), które rozpoczęto miesiąc po rozpoczęciu diety, nie modulowało przebiegu dysfunkcji naczyniowej. Jednak nie jest jasne, czy poziom HC był wystarczająco zmniejszony, ani że poziomy witaminy w osoczu były znacząco zwiększone w tych badaniach. Brak wzbogacania diety witaminami B6 / B12 mógł również przyczynić się do widocznego braku skuteczności terapii folianem. Wspierając koncepcję, że suplementacja witaminowa może modulować HHcy i jej konsekwencje w układzie naczyniowym, ostatni raport sugeruje, że leczenie ludzi preparatem HHcy folianem i witaminami B6 / B12 powodowało osłabienie wytwarzania trombiny, zarówno we krwi obwodowej, jak i miejsca hemostatycznych wtyczek (48). Suplementacja folianem i witaminą B6 również skutkowała zmniejszeniem poziomu przypuszczalnych markerów zaburzeń śródbłonka, rozpuszczalnej trombomoduliny i czynnika von Willebranda (49). Ostatnio obniżenie stężenia HC w osoczu przez suplementację diety folianem i witaminą B6 przez 2 lata u ludzi spowodowało zmniejszenie częstości występowania nieprawidłowych badań elektrokardiograficznych w trakcie wysiłku fizycznego (50). Wykazano, że podawanie kwasu foliowego i witaminy B12 przez 9 tygodni u mężczyzn z chorobą niedokrwienną serca i HHcy poprawia czynność śródbłonka naczyń, co oceniono na podstawie poszerzenia za pośrednictwem tętnicy ramiennej (51). Na koniec, ostatnie badania w mysim modelu genetycznie mediowanej HHcy wykorzystującej myszy z heterozygotyczną delecją genu kodującego syntazę cystationino-C (CBS) (52) ujawniły, że HHcy było związane zarówno ze zwiększonym stresem oksydacyjnym w układzie naczyniowym, jak i śródbłonkowym. dysfunkcja (53). Obecne odkrycia uzupełniają i rozszerzają te obserwacje i wskazują na podwyższony poziom HC w osoczu jako kluczowy czynnik przyczyniający się do rozwoju dysfunkcji naczyniowych i kroków prowadzących do przyspieszonej miażdżycy tętnic. Podsumowując, wykazaliśmy, że indukcja HHcy u myszy pozbawionych apoE poprzez dietetyczną modulację metioniny, kwasu foliowego i witamin B6 / B12 przyspiesza zapalenie naczyń, nadkrzepliwość i miażdżycę tętnic. Obserwacja, że wzbogacanie diety w folian i witaminy B6 / B12 hamuje poziomy HC w osoczu równolegle z markerami dysfunkcji naczyń, silnie sugeruje, że suplementacja diety tymi witaminami może mieć długotrwałe korzystne efekty. Prowadzone są badania mające na celu określenie, która z tych witamin zapewnia działanie ochronne w układzie naczyniowym w tym modelu i czy wprowadzenie tych witamin po okresie HHcy może modulować przebieg aterogenezy i / lub wywoływać regresję. Model ten może służyć jako trampolina do opracowania polityki zdrowia publicznego w tej dziedzinie, zwłaszcza gdy czekamy na wyniki długoterminowych badań klinicznych nad suplementacją witaminą u ludzi. PodziękowaniaTa praca została częściowo wsparta przez Fundusz Badań Chirurgicznych w College of Physicians & Surgeons na Uniwersytecie Columbia, a także dzięki dotacjom ze Stanów Zjednoczonych Publicznej Służby Zdrowia, Juvenile Diabetes Foundation International i American Heart Association, nowojorskiej filii MA Hofmann jest laureatem stypendium podoktorskiego od Juvenile Diabetes Foundation. AM Schmidt jest laureatem nagrody Clinical Scientist Award Burroughs Wellcome w badaniach translacyjnych.
[podobne: dawstwo komórek jajowych, eve online pl, mięśnie grzbietu anatomia ]
[hasła pokrewne: eve pl, eve online poradnik, eve online trial ]