Komórkowa odpowiedź immunologiczna związana z chorobą u cukrzyków typu 1 z immunodominującym epitopem insuliny ad 7

W rzeczywistości częstotliwość odpowiedzi komórkowej na B (9a23) w tych grupach była większa niż odpowiedzi przeciwciał na jakikolwiek pojedynczy antygen trzustkowy. Nasze wyniki z grupą wysokiego ryzyka pierwszego stopnia są zgodne z innym badaniem, które wykazuje reaktywność na inny epitop insuliny, aminokwas 24. 36 proinsuliny, który jest ograniczony do krewnych pierwszego stopnia cukrzyków typu (29). Rzeczywiście, obecność krążących w komórkach limfocytów T reagujących na B (9-223) u świeżo chorych na cukrzycę została potwierdzona za pomocą testu ELISPOT, w którym wykrywające się z B (9. 23) komórki krwi obwodowej wytwarzające IFN – wykryto po 12 dniach. hodowli in vitro w obecności antygenu. Te wyniki pokazują, że istnieje nie tylko silna specyficzna odpowiedź na epitop insuliny w cukrzycy typu u ludzi, ale że ta odpowiedź jest ograniczona do cukrzycowych i nowo-początkujących grup cukrzycowych, a zatem może być charakterystyczna dla ludzkiej choroby. Użyliśmy testu ELISPOT do analizy jakości i ilości odpowiedzi B (9. 23) w świeżo izolowanych PBMC (25), w przeciwieństwie do wzbogacania dla specyficzności B (9. 23) w liniach komórkowych do testów proliferacji. Wysoka czułość testu ELISPOT do wykrywania komórek wytwarzających cytokiny umożliwiła kwantyfikację komórek o niskiej częstotliwości komórek B (9. 23) w świeżo izolowanych PBMC od pacjentów z cukrzycą typu 1, szczególnie w przypadkach, w których B (9 23) nie wytworzyło linii komórek T (tj. H5 i P10). Istotnie, wykrywanie ELISPOT odpowiedzi cytokinowej na B (9. 23) przez niektórych pacjentów w przedocukrzycowej grupie krewnych pierwszego stopnia ma implikacje dla nowatorskiego podejścia diagnostycznego. Podobnie jak w przypadku asocjacji niektórych alleli HLA z cukrzycą typu (27), odpowiedzi humoralne na CA, które są zwykle podwyższone u osób z cukrzycą typu 1, o początku przed rozpoczęciem leczenia cukrzycy typu 1, są również predykcyjne dla choroby. Chociaż można oczekiwać, że zarówno komórkowa, jak i humoralna odpowiedź na konkretne CA będzie podwyższona podczas cukrzycy, kilka grup zgłosiło odwrotną zależność pomiędzy komórkową i humoralną odpowiedzią na CA (15, 30), w tym na całą insulinę. białko (12). Co ciekawe, pacjent P8, który nie wykazywał odpowiedzi komórkowej (tj. Proliferacyjnej lub produkcji cytokin) na B (9. 23) (patrz Tabele 4 i 5, Figura 1), był jedynym pacjentem, który wykazał dramatyczny endogenny odpowiedź przeciwciał insuliny oprócz wykazywania zasadniczych odpowiedzi przeciwciał anty-GAD65 i anty-IA-2 (patrz Tabela 3). Odwrotnie, wszyscy inni pacjenci wykazywali silną odpowiedź komórkową na B (9. 23), z niewielką lub brak odpowiedzi humoralnej na insulinę. Do tej pory mechanizm leżący u podstaw tej odwrotnej zależności pozostaje nieuchwytny; jednakże ta dychotomia jest zgodna z naturą normalnych odpowiedzi immunologicznych na antygen, które mają skłonność do przekrzywiania się w kierunku wywoływania odpowiedzi immunologicznej wywołującej komórki (wytwarzające IFN – y) lub pobudzającej humor (nie wytwarzającej IFN – a) (31). ). Ponieważ cukrzyca typu zachodzi głównie za pośrednictwem niszczących komórkowych odpowiedzi immunologicznych na CA, brak odpowiedzi komórkowej B (9-23) przez pacjenta P8 sugeruje, że odpowiedzi na inne CA lub inne epitopy insuliny odgrywają dominującą patogenną rolę w tym przypadku. cierpliwy. Rzeczywiście, haplotyp MHC pacjenta P8, który nie ma ekspresji HLA-DQB1 * 0302, może nie być w stanie przedstawić peptydu B (9 (23)) do autoreaktywnych komórek T. Alternatywnie, ta niewrażliwość może być wynikiem zmniejszenia stężenia antygenu [tj. Stężenia insuliny B (9. 23)] u tego pacjenta, które powstało w wyniku znacznego uszkodzenia komórek. Wysepek ., jak zaobserwowano u myszy NOD (4, 6, 7). Biorąc pod uwagę naturę tej choroby, bezpośrednie dowody na rolę komórek odpowiedzi B (9. 23) w patogenezie cukrzycy można rozwiązać jedynie za pomocą modeli zwierzęcych. Korzystając z modelu myszy NOD, Wegmann i jego współpracownicy w przekonujący sposób wykazali, że komórki pomocnicze T CD4 + B (9-23) są zaangażowane w niszczenie komórek P (4-6). Ponadto Wong i in. (7), stosując tetrameryczny kompleks znakowany fluorescencyjnie MHC klasy I związany z peptydem B (15-223), wykazał, że ponad 80% komórek T CD8 + infiltrujących wysepki 4-tygodniowych myszy NOD (dużo wcześniej niż jakiekolwiek kliniczne dowód choroby) rozpoznaje epitop B (15-23). Co więcej, zapobiega się chorobie, gdy w komórkach transgenicznych myszy NOD indukowana jest delecja limfocytów T anty-insuliny z docelową ekspresją genu proinsuliny w komórkach prezentujących antygen pod kontrolą promotora MHC klasy II (32). Te dane i nasze badania na ludziach, o których tu mowa, silnie sugerują, że ten region łańcucha B insuliny jest celem układu immunologicznego w tej chorobie autoimmunologicznej. Tak więc, terapie, które są skierowane na tę odpowiedź autoantygeniczną, mogą być korzystne w kontrolowaniu cukrzycy typu 1, co potwierdzają badania, które wykazują, że podawanie łańcucha B lub peptydu B (10. 24) insuliny indukuje ochronną odpowiedź immunologiczną Th2 w NOD. myszy (6, 33,34). Podziękowania Autorzy dziękują George owi Eisenbarthowi (Barbara Davis Center for Childhood Diabetes) za krytyczną recenzję manuskryptu.
[patrz też: eve online trial, nowotwór pęcherzykowy tarczycy, sanatorium krynica górska ]
[hasła pokrewne: dom zdrojowy szczawno, eve online spolszczenie, eve pl ]