Komórkowa odpowiedź immunologiczna związana z chorobą u cukrzyków typu 1 z immunodominującym epitopem insuliny

Region 9. 23 aminokwasów łańcucha B insuliny (B (9-23)) jest dominującym epitopem rozpoznawanym przez patogenne limfocyty T u nieotyłych myszy z cukrzycą, zwierzęcego modelu cukrzycy typu 1. Opisujemy tu podobne, podobne do B (9-23) odpowiedzi limfocytów T w obwodowych limfocytach otrzymanych od pacjentów z cukrzycą typu o niedawnym początku i osobników z prediabatią, u których występuje wysokie ryzyko choroby. Krótkoterminowe linie komórek T generowane z obwodowych limfocytów pacjentów wykazywały znaczącą odpowiedź proliferacyjną na B (9-23), podczas gdy limfocyty izolowane z HLA i / lub dobrane pod względem wieku, zdrowe kontrole nie reagowały. Blokada za pośrednictwem przeciwciała wykazała, że odpowiedź była ograniczona do HLA klasy II. Zastosowanie bardzo czułego testu ELISPOT do wykrywania cytokin wykazało, że te specyficzne dla B (9-23) komórki były obecne w świeżo wyizolowanych limfocytach tylko od cukrzyków typu i prediabetyków i wytwarzały prozapalną cytokinę IFN-y. Badanie to, według naszej wiedzy, jest pierwszą demonstracją odpowiedzi komórkowej na epitop insuliny B (9-23) w cukrzycy typu u ludzi i sugeruje, że mysie i ludzkie choroby mają uderzająco podobne autoantygeniczne cele, cechę, która powinna ułatwiać rozwój opartych na antygenach leków. Wprowadzenie Czynniki genetyczne i środowiskowe współdziałają w celu wytrącenia cukrzycy typu 1, spontanicznej specyficznej dla narządów choroby autoimmunologicznej u ludzi oraz u myszy z nieokreśloną cukrzycą (NOD) (przegląd w pozycjach 1, 2). Choroba charakteryzuje się początkową infiltracją leukocytów do trzustki, która ostatecznie prowadzi do zmian zapalnych w obrębie wysepek, procesu zwanego. Zapaleniem trzustki .. Choroba ta charakteryzuje się późniejszym niszczeniem wytwarzania insuliny. komórki w wyspach, co prowadzi do upośledzenia metabolizmu glukozy i towarzyszących powikłań, które są cechami charakterystycznymi dla cukrzycy typu 1. Chociaż krytyczne zdarzenia, które wyzwalają proces autoreaktywny w cukrzycy typu 1, są niejasne, zniszczenie wysepki. zarówno u pacjentów z cukrzycą jak i myszy NOD pośredniczy aktywacja autoreaktywnych limfocytów T, które rozpoznają kilka antygenów komórek p-wysepki (CA, w tym insulinę, dekarboksylazę kwasu glutaminowego (GAD) 65 i 67 izotypów, białko szoku cieplnego 60 i niektóre niesankcjonowane CA CA (opisane w odn. 1. 3). Te specyficzności antygenowe zdefiniowano w pierwotnych testach na komórkach T i przez generowanie linii komórek T i klonów od pacjentów z cukrzycą typu i krewnych pierwszego stopnia wysokiego ryzyka oraz z węzłów chłonnych, śledziony i trzustek myszy NOD. Większość patogennych klonów komórek T CD4 + pochodzących z trzustek myszy NOD z zapaleniem wyrostka robaczkowego lub jawną cukrzycą nie tylko rozpoznaje insulinę, ale reaguje specyficznie z regionem peptydu 9-23 łańcucha B (4-6). Ponadto, region 15-23 łańcucha insuliny B został zidentyfikowany jako główny epitop antygenowy rozpoznawany przez patogenny klon komórek T CD8 + po przeszukiwaniu biblioteki cDNA wysepek P wysepek NOD eksprymowanych w komórkach COS (wyrażających MHC klasy I) jako antygen. prezentowanie komórek (7). Ponadto, zastosowanie tetramerycznych kompleksów MHC klasy I związanych z peptydem łańcucha 15. 23 wykazało, że aż 87% komórek T CD8 + w trzustce od młodych myszy NOD rozpoznało ten epitop (7). To odkrycie jest zgodne z tym, że insulina jest jedynym autoantygenem związanym z cukrzycą typu 1, którego ekspresja ogranicza się do wysepek. komórki i jest najobficiej wytwarzanym białkiem przez tę tkankę. Chociaż wydaje się, że odpowiedzi komórkowe na GAD są wymagane w początkowej odpowiedzi przeciwpłytkowej w NOD (8), odpowiedź przeciwnowotworowa pojawia się wkrótce po początkowej odpowiedzi anty-GAD, prawdopodobnie w wyniku rozprzestrzeniania się antygenów w trzustce (3). i korelują z większością zniszczenia komórek P z wysepek w myszy NOD (5, 6, 8, 9). Odpowiedź B (9. 23) jest silnie związana z jawną chorobą myszy NOD; jednak nie wiadomo, czy tę odpowiedź obserwuje się w cukrzycy typu u ludzi. Sekwencja aminokwasowa insuliny B (9. 23) jest identyczna u myszy iu ludzi, co sugeruje, że ten epitop może odgrywać rolę immunodominującą i być może również patogenną w ludzkiej chorobie. Istotnie, cechą diagnostyczną cukrzycy typu jest wyraźna odpowiedź humoralna na proinsulinę i białka pełnej insuliny, co jest uwidocznione przez podwyższony poziom przeciwciał przeciw insulinie (IAA) w surowicy obserwowany u osób z prediseazą (tj. Osób z wysokim ryzykiem) i pacjentów z cukrzycą typu o wczesnym początku (1, 10). Jednakże nie ma przekonujących dowodów na patogenną rolę autoprzeciwciał w ludzkiej lub mysiej cukrzycy typu (11)
[hasła pokrewne: pierwsza pomoc oparzenia, olej z awokado właściwości, eve online pl ]
[więcej w: eve online trial, eve online polska, eve poradnik ]