Leczenie pierwotnego zakażenia HIV-1 cyklosporyną A w połączeniu z wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową ad 7

Jednak w tym badaniu nie uwzględniono potencjalnego wpływu CsA na zmniejszenie wielkości puli limfocytów CD4 + z opóźnioną obecnością HIV-1p u pacjentów z zakażeniem HIV-1, a zatem potrzebne są dalsze badania do oceny wielkości i zaniku. utajonych komórkowych rezerwuarów HIV-1 w interwencjach terapeutycznych antyretrowirusowych i immunomodulacyjnych. Niemniej jednak, niniejsze badanie zaprojektowano głównie w celu oceny immunologicznego wpływu interwencji CsA w połączeniu z HAART podczas pierwotnego zakażenia. Uzasadnienie badania, tj. Szybkie wyłączenie aktywacji immunologicznej (23-29), szczególnie podczas pierwotnej infekcji, potwierdza szereg obserwacji: (a) pierwotna infekcja HIV charakteryzuje się podwyższonym stanem aktywacji komórkowej (1). 11, 12, 27); (b) inicjacji HAART towarzyszy wzrost względnej proporcji komórek T CD4 +, które proliferują i / lub są aktywowane (1, 16, 39, 47. 49); (c) masywne, produktywne zakażenie HIV-1 i rozprzestrzenianie się wirusa wymagają proliferacji i / lub aktywowania komórek docelowych (31); i (d) masywna aktywacja immunologiczna może prowadzić do wyczerpania i szybkiej eliminacji komórek T CD8 + i CD4 + specyficznych wobec HIV (11, 2). Konsekwentnie, najbardziej uderzający efekt dodania CsA do HAART u pacjentów z pierwotną infekcją obserwowano w odpowiedziach limfocytów T CD4 +. Podawanie CsA indukowało bardzo szybkie (w ciągu tygodnia) przywrócenie komórek T CD4 +, zarówno pod względem liczby procentowej, jak i bezwzględnej, przy braku równoczesnego zwiększenia produkcji limfocytów T. Ponadto wczesny wzrost liczby limfocytów T CD4 + po leczeniu CsA + HAART był przewidywany na podstawie poziomów RNA HIV-1 zmierzonych w osoczu na początku badania. Większy poziom RNA HIV-1 w osoczu może odzwierciedlać wcześniejsze rozpoznanie pierwotnej infekcji, jak również stan zwiększonej aktywacji komórkowej, która jest selektywnie ukierunkowana przez podawanie CsA. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te potwierdzają hipotezę, że podczas pierwotnego zakażenia HIV-1 CsA w połączeniu z HAART może drastycznie zmniejszyć podwyższony stan aktywacji komórkowej. To z kolei może zmniejszyć liczbę aktywowanych limfocytów T CD4 +, które wspierają masową produkcję wirusów i może zapobiegać sekwestracji limfocytów T CD4 + do tkanki limfatycznej, tj. Miejsca prezentacji antygenu i produktywnego zakażenia HIV-1 (50). Rzeczywiście, największą korzyść pod względem liczby limfocytów T CD4 + osiągnięto już po 7 dniach leczenia CsA, co sugeruje, że CsA prawdopodobnie przeszkadza w skuteczności procesu zakaźnego, zmniejszając stopień śmierci komórek T CD4 + wywołany przez apoptozę, niewinny obserwator mechanizmy, bezpośrednią cytopatię wirusową lub pewną ich kombinację podczas bardzo wczesnych faz infekcji. Zauważyliśmy dwie dodatkowe uwagi warte odnotowania. Po pierwsze, korzystny efekt terapii CsA na limfocyty T CD4 + był kontynuowany po zatrzymaniu leczenia CsA, ponieważ przyrost netto limfocytów T CD4 + pozostawał znacznie większy u pacjentów, którzy przyjmowali CsA + HAART niż u tych, którzy zażyli HAART w monoterapii. Po drugie, jednoczesne podawanie CsA u tych pacjentów nie miało szkodliwego wpływu na specyficzne dla wirusa odpowiedzi komórek T CD8 + i CD4 +. Chociaż odpowiedzi te uległy zmniejszeniu w miarę upływu czasu po zahamowaniu replikacji HIV-1, to wielkość specyficznych odpowiedzi limfocytów T CD8 + przeciw wirusom innym niż HIV-1, takim jak CMV i EBV, nie różniła się znacząco podczas lub po leczeniu CsA, co sugeruje, że CsA miało szkodliwy wpływ na te reakcje. Ponadto, część swoistego dla HIV-1 (3, wydzielającego IFN-y, aktywowała CD4 + i CD4 + CCR7. Komórki T, po stymulacji antygenami HIV-1, były istotnie wyższe u pacjentów należących do kohorty CsA + HAART niż u osób należących do kohorty HAART. Te wyniki sugerują, że CsA nie tylko indukował trwałą ekspansję w komórkach T CD4 + z upływem czasu, ale także wzrost odsetka komórek T CD4 + wydzielających IFN-y specyficznych wobec HIV-1 (3, a zwłaszcza CCR7a. Komórki T, które posiadają funkcje komórek efektorowych (41, 43. 44). Ogólnie, dane te sugerują, że zmniejszenie aktywacji limfocytów T w bardzo wczesnych fazach choroby HIV-1 ma również korzystny wpływ na długoterminowy przebieg zakażenia, przyczyniając się do ustalenia, po pierwotnym zakażeniu HIV-1, więcej. korzystne nastawy immunologiczne, które wpływają na ostateczny wzór i tempo progresji choroby (1, 11). Warto również zauważyć, że jest to pierwsze badanie, które dostarcza dowodów, że korzyści osiągnięte z HAART podczas pierwotnego zakażenia HIV-1 mogą zostać przedłużone poprzez zastosowanie strategii modulowania odporności, która zakłóca wczesne patogeniczne zdarzenia. Wyniki te dostarczają uzasadnienia dla oceny CsA i innych terapeutycznych strategii modulowania odporności w większych randomizowanych badaniach klinicznych. Podziękowania Autorzy są wdzięczni pacjentom, którzy uczestniczyli w tym badaniu oraz L. Corey i A. Collier za pomocną dyskusję. Prace te były wspierane przez granty badawcze ze Szwajcarskiej Narodowej Fundacji Nauki (3239. 047330) oraz z NIH (UOI AI-41535).
[przypisy: rezonans magnetyczny kościerzyna, szpital bytom żeromskiego, ostrzykiwanie osoczem cena ]
[podobne: mięśnie grzbietu anatomia, eve online centrala, dawstwo komórek jajowych ]