Leczenie pierwotnego zakażenia HIV-1 cyklosporyną A w połączeniu z wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową ad

Wpływ podawania CsA w połączeniu z HAART był badany w pilotażowym badaniu klinicznym. Zgodnie z naszą wiedzą jest to pierwsze badanie oceniające wpływ CsA w połączeniu z HAART w leczeniu pierwotnego zakażenia HIV-1. Metody Pacjenci i projektowanie badań. Od czerwca 1998 r. Do marca 1999 r. Dziewięciu dorosłych z potwierdzoną diagnozą pierwotnej infekcji było kolejno zapisywanych w tej fazie I / II, otwarte, prospektywne badanie przeprowadzone w Oddziałach Chorób Zakaźnych Centrum Hospitalier Universitaire Vaudois w Lozannie w Szwajcarii, oraz San Raffaele Scientific Institute w Mediolanie we Włoszech. Wszyscy pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 64 tygodnie. Pierwotny protokół zaplanował ocenę środków immunologicznych i wirusologicznych na 48 tygodni, ale został zmieniony w celu przeprowadzenia oceny po 64 tygodniach. Pierwotne zakażenie HIV rozpoznano na podstawie obecności ostrego zespołu klinicznego, ujemnego testu na obecność wirusa HIV-1, dodatniego testu na obecność RNA HIV-1 w osoczu oraz obecności mniej niż trzech pozytywnych prążków w analizie Western blot ( wizyta przesiewowa). Wszyscy pacjenci rozpoczęli terapię składającą się z CsA + HAART w ciągu 72 godzin od badania przesiewowego. Co 12 godzin podawano pacjentom doustne dawki stawudyny (30 mg, 40 mg), lamiwudyny (150 mg), nelfinawiru (1250 mg) i sacharyniru w postaci kapsułek z miękkim żelem (1 200 mg), w skojarzeniu z CsA (kohorta CsA + HAART) . CsA podawano przez pierwsze 8 tygodni terapii. Po 8 tygodniach CsA przerwano i HAART kontynuowano w monoterapii. Wszyscy pacjenci byli monitorowani podczas badań przesiewowych, w punkcie wyjściowym, w dniach 2, 4 i 7 oraz w 2, 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, 48 i 64 tygodniu. Protokół został zatwierdzony przez lokalną instytucję komisje rewizyjne, a pacjenci wyrazili pisemną, świadomą zgodę. CsA. CsA hamuje aktywację limfocytów T przez interferowanie z kalcyneuryną, a zatem syntezę i uwalnianie IL-2, w sposób odwracalny (36). Aktywność CsA jest specyficzna względem limfocytu i blokuje spoczynkowe limfocyty w fazie G0. G1, zmniejszając tym samym liczbę komórek, które mogą być aktywowane i wspierających nowe rundy zakażenia HIV-1. Fizjologicznie, sygnalizacja receptora komórek T indukuje podwyższenie stężenia Ca2 + w cytoplazmie i aktywuje czynnik transkrypcji AP-1. Ca2 + wiąże się z kalcyneuryną, która z kolei defosforyluje cytoplazmatyczną formę czynnika jądrowego aktywowanych komórek T (NF-AT). Gdy NF-AT migruje do jądra, tworzy kompleks z AP-1, wywołując w ten sposób transkrypcję genów wymaganych do aktywacji limfocytów T, w tym IL-2. Gdy CsA jest obecny w cytoplazmie, tworzy kompleks z cyklofiliną. Kompleks CsA-cyklofilina może wiązać się z kalcyneuryną, blokując jej zdolność do aktywowania NF-AT, a zatem hamując aktywację limfocytów T (patrz odnośnik 15). W tym badaniu CsA podawano w dawce w zakresie od 0,3 do 0,6 mg / kg, podawanej doustnie co 12 godzin. Z powodu interakcji z inhibitorami proteazy, ta dawka CsA umożliwiła utrzymanie terapeutycznych poziomów CsA w osoczu w zakresie od 250 do 450 .g / l, które są porównywalne z poziomami osiąganymi u pacjentów po przeszczepie nerki. Poziomy CsA w osoczu były monitorowane w dniach 2, 4 i 7 oraz w tygodniach 1, 2, 3, 4 i 8. Test kompetycyjny z przeciwciałem monoklonalnym za pomocą techniki zwielokrotnionego enzymu (test specyficzny dla cyklosporyny; Dade Behring AG, Düdingen, Szwajcaria). U dziewięciu osób, które otrzymały CsA razem z HAART, poziomy CsA w osoczu były w zakresie terapeutycznym we wszystkich punktach czasowych, z wyjątkiem pacjenta 1009, który miał poziomy CsA poniżej 250 .g / lw ciągu pierwszych 5 dni leczenia. Kohora kontrolna. Chociaż nie było to randomizowane badanie, kohortę kontrolną zidentyfikowano na podstawie następujących kryteriów: (a) rozpoznanie pierwotnej infekcji przy użyciu wyżej wymienionych kryteriów; (b) ten sam okres rekrutacji (między 1998 r. a 1999 r.); (c) schemat leczenia zawierający podwójne inhibitory białka; oraz (d) porównywalnego monitorowania i działań następczych. Po zidentyfikowaniu pacjentów spełniających te kryteria (n = 29), dokonano przeglądu poszczególnych wykresów i dołączono dane uzupełniające z tygodni 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, 48 i 64 w analizie (tylko kohorty HAART). Wszyscy pacjenci z pierwotnym zakażeniem HIV-1 od czerwca 1998 r. Do marca 1999 r. Zostali włączeni do badania CSA. Oznaczanie poziomu HIV-1RNA w osoczu oraz związanego z komórką DNA HIV-1 i RNA. Oznaczenie stężenia RNA HIV-1 w plazmie rutynowo wykonywano za pomocą testu Amplicor HIV Monitor (Roche Pharma AG, Bazylea, Szwajcaria), który ma granicę wykrywania 50 kopii RNA / ml. Ultrasensowny test RNA HIV-1 (38), z granicą wykrywalności pięciu kopii RNA HIV-1 / ml osocza, zastosowano na ograniczonej liczbie próbek
[więcej w: szpital psychiatryczny lublin, rezonans magnetyczny kościerzyna, szpital bytom żeromskiego ]
[patrz też: eve online spolszczenie, eve pl, eve online poradnik ]