Leczenie pierwotnego zakażenia HIV-1 cyklosporyną A w połączeniu z wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową

Pierwotne zakażenie HIV-1 powoduje rozległą aktywację immunologiczną, podczas której aktywacja komórek T CD4 + wspomaga masową produkcję HIV-1. Podczas pierwszej infekcji HIV-1 testowaliśmy bezpieczeństwo i efekty modulacji immunologicznej polegające na łączeniu leczenia cyklosporyną A (CsA) z wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART). Dziewięciu dorosłych z pierwotną infekcją HIV-1 leczono CsA razem z HAART. W 8. tygodniu wszyscy pacjenci przerwali CsA, ale zachowali HAART. Replikację wirusową tłumiono w porównywalnym stopniu w kohorcie CsA + HAART oraz u 29 pacjentów z grupy kontrolnej, u których pierwotna infekcja była leczona samym HAART. CsA przywracała prawidłowe poziomy limfocytów T CD4 +, zarówno pod względem liczby procentowej, jak i bezwzględnej. Wzrost limfocytów T CD4 + był widoczny w ciągu tygodnia i utrzymywał się przez cały okres badania. CsA nie wpływał szkodliwie na specyficzne wobec wirusa odpowiedzi komórek T CD8 + lub CD4 +. W 48. tygodniu, odsetek wydzielania IFN-y CD4 + i CD4 + CCR7. Limfocyty T były znacznie wyższe w kohorcie CsA + HAART niż w kohorcie HAART. Podsumowując, szybkie wyłączenie aktywacji limfocytów T we wczesnych fazach pierwotnego zakażenia HIV-1 może mieć długoterminowe korzystne działanie i ustalić korzystniejszy immunologiczny punkt końcowy. Odpowiednie, oparte na immunologii interwencje terapeutyczne mogą stanowić cenne uzupełnienie HAART w leczeniu infekcji HIV. Wstęp Obecnie powszechnie przyjmuje się, że pierwotne zakażenie HIV-1 jest najprawdopodobniej najbardziej krytycznym okresem do rozpoczęcia wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HA14) (1. 14). Wynika to z faktu, że szereg obserwacji jasno pokazał, że początkowa interakcja między wirusem a gospodarzem podczas pierwotnej infekcji determinuje wzór i tempo progresji choroby (1, 15, 16). Kilka badań dostarczyło dowodów na to, że inicjacja HAART podczas pierwotnej infekcji jest związana ze skutecznym hamowaniem replikacji i rozprzestrzeniania wirusa, krótszą fazą objawową, przywróceniem liczby limfocytów T CD4 + i zachowaniem odpowiedzi komórek T specyficznych wobec HIV-1 (1. 16). Ponadto ostatnie dane sugerują, że rozpoczęcie leczenia podczas pierwotnej infekcji jest związane z długoterminową kontrolą replikacji wirusa po zaprzestaniu HAART (3). Jednak wciąż nie jest jasne, czy wczesna inicjacja HAART może zakłócać tworzenie puli latentnie zakażonych wirusem CD4 + komórek T, które stanowią główne ograniczenie eradykacji HIV-1 (17. 22). Wydaje się, że długotrwała, choć częściowa, kontrola replikacji wirusa wymaga kilku cyklów strukturalnego przerwania leczenia. Główną cechą pierwotnej infekcji HIV-1 jest masywna aktywacja układu odpornościowego (1). Aktywacja odporności jako ogólny mechanizm choroby związanej z infekcją HIV-1 została zaproponowana w przeszłości przez kilku badaczy i została poparta kilkoma obserwacjami (23. 29). Aktywacja immunologiczna może być szkodliwa z kilku powodów. Chociaż HIV-1 może replikować w obu spoczynkowych i aktywowanych limfocytach T CD4 + (30), proliferujące i aktywowane limfocyty T CD4 + wspierają masową replikację i produkcję HIV-1 (31). Wysokie poziomy replikacji wirusa i masywna stymulacja układu odpornościowego mogą prowadzić do klonalnego wyczerpania limfocytów T CD8 + specyficznych wobec HIV (32) i szybkiej eliminacji swoistych dla wirusa komórek pomocniczych T CD4 + (10). Z tych powodów w niewielu badaniach w przeszłości testowano w zakażeniu HIV-1 działanie czynników terapeutycznych, takich jak cyklosporyna A (CsA) (33, 34), która selektywnie hamuje aktywację komórek T. CsA, cykliczny undekapeptyd, jest środkiem immunosupresyjnym, który został hipo- tezowany pośrednio w supresji replikacji HIV-1 przez ograniczenie aktywacji limfocytów T i bezpośrednio przez interferencję z obróbką gag poliproteiny HIV-1, powodując wytwarzanie niezniekształconych cząstek (35). CsA hamuje aktywację komórek T przez bezpośrednie blokowanie aktywacji genów dla IL-2, IL-4 i receptora IL-2 w komórkach T (36), w ten sposób hamując proliferację i różnicowanie komórek zależnych od IL-2 (3. Wyniki powyższych badań klinicznych były dość rozczarowujące, ponieważ nie było dowodów na korzystny efekt. W związku z tym należy podkreślić, że w tych badaniach CsA stosowano jako monoterapię u pacjentów z przewlekłą infekcją i w zaawansowanych stadiach choroby (33,34). Jednak podawanie CsA małpom ostro zaszczepionym małpim wirusem niedoboru odporności (SIV) wykazało korzystny wpływ na kinetykę wyczerpania CD4 (37). Wyniki uzyskane w modelu pierwotnej infekcji SIV potwierdziły staranne badanie strategii interferencji z podwyższonym stanem aktywacji immunologicznej w połączeniu z HAART w pierwotnym zakażeniu HIV-1. W niniejszym badaniu sprawdziliśmy hipotezę, że szybkie wyłączenie aktywacji immunologicznej związane z pierwotnym zakażeniem HIV-1 może być korzystne zarówno dla środków immunologicznych, jak i wirusologicznych.
[podobne: dom zdrojowy szczawno, plazminogen polska, szpital psychiatryczny lublin ]
[przypisy: nowotwór pęcherzykowy tarczycy, plazminogen, dom zdrojowy szczawno ]