Mutacje NPHS2 w późnej fazie ogniskowej segmentowej stwardnienia kłębuszków nerkowych: R229Q jest powszechnym allelem związanym z chorobą

Mutacje w NPHS2, kodujące podocynę, zidentyfikowano w dzieciństwie z ogniskową i segmentową stwardnieniem kłębków nerkowych (FSGS). Rola NPHS2 w chorobie dorosłych jest słabiej określona. Przebadaliśmy 30 rodzin z FSGS i pozornym autosomalnym recesywnym dziedziczeniem oraz 91 osób z pierwotnym FSGS. Przebadaliśmy członków rodziny pod kątem mutacji NPHS2. Mutacje NPHS2 wydawały się odpowiedzialne za choroby w dziewięciu z tych rodzin. W sześciu rodzinach osoby dotknięte chorobą były heterozygotami złożonymi pod względem niekonserwatywnego podstawienia aminokwasu R229Q. Ten wariant R229Q ma częstość alleli 3,6% w populacji kontrolnej. W tych rodzinach R229Q była jedyną mutacją zidentyfikowaną na jednym z dwóch alleli związanych z chorobą NPHS2. Użyliśmy in vitro. Translokacji podociny i oczyszczonej nefryny do zbadania wpływu R229Q na ich interakcję i stwierdziliśmy zmniejszone wiązanie nefryny do podociny R229Q. Dane te sugerują, że ten powszechny polimorfizm przyczynia się do rozwoju FSGS. Chromosomy niosące mutację R229Q mają wspólny haplotyp określający region około 0,2 Mb. Wydaje się, że R229Q zwiększa podatność na FSGS w związku z drugim zmutowanym allelem NPHS2. Identyfikacja mutacji R229Q może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ wydaje się, że choroba związana z NPHS2 definiuje podgrupę pacjentów z FSGS, którzy nie reagują na kortykosteroidy. Wstęp Ogniskowa i segmentowa stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) występuje zarówno jako pierwotna (idiopatyczna) choroba, jak i wtórna reakcja na szereg powszechnych zaburzeń podstawowych, w tym otyłość, zakażenie wirusem HIV, nefropatię refluksową, cukrzycę, ablację masy nerkowej i nadciśnienie (1, 2). FSGS jest powszechnym wzorcem uszkodzenia kłębuszków nerkowych, definiowanym przez segmentalne stwardniałe uszkodzenia obejmujące tylko subpopulację kłębuszków. Pacjenci dotknięci chorobą często przechodzą do schyłkowej niewydolności nerek. Chociaż powszechnie uważane za chorobę idiopatyczną, coraz częściej uznawano dziedziczne formy zespołu nerczycowego i FSGS. Ostatnio dokonano znacznego postępu w określaniu molekularnych podstaw dziedzicznych postaci zespołu nerczycowego i FSGS (3). Ponieważ choroba nerek wywołana przez różne podstawowe defekty genetyczne może reagować odmiennie na różne interwencje (np. Immunosupresja, inhibicja enzymu konwertazy angiotesyny i transplantacja nerki), określenie podstawy molekularnej tego zestawu chorób ma znaczenie kliniczne. Wady obu alleli NPHS1, kodujące nefrynę, powodują wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego (CNF) (4). Nefryna, przypuszczalne białko transbłonowe, znajduje się w przeponie szczelinowej komórki nabłonka kłębuszkowego (lub podocytu). Biorąc pod uwagę ogromną białkomocz u niemowląt z CNF i lokalizację nefryny, białko to odgrywa istotną i niebędącą w opróżnianiu rolę w normalnej barierze filtracyjnej kłębuszkowej (5, 6). Znacznie łagodniejsza i powoli postępująca postać rodzinnej białkowej dysfunkcji nerek charakteryzuje się dominującym dziedziczeniem, FSGS, wolno postępującą chorobą nerek i mutacjami w P -actinin-4 (7). Drugie dominujące locus FSGS odwzorowuje na chromosomie 11q21-22. Właściwy gen nie został jeszcze zidentyfikowany (8). Boute i in. (9) wykazali niedawno, że mutacje w NPHS2, które kodują podocynę, powodują recesywną postać opornego na steroidy zespołu nerczycowego. Pacjenci dotknięci chorobą charakteryzowali się wczesnym początkiem choroby (w wieku 6 lat lub mniej) oraz, w większości przypadków, FSGS w biopsji nerek (10). Inne mutacje związane z chorobą zgłaszano obecnie u dzieci z chorobą rodzinną i sporadyczną (11-15). Najnowsze badania genetyczne i biochemiczne sugerują interakcję pomiędzy nefryną i podociną (16. 18). Wcześniej przebadaliśmy sześć rodzin z recesywnym FSGS oraz zachorowaniem dorosłych lub młodzieży (średni wiek choroby wystąpił 24 lata). Pięć z tych rodzin wykazało istnienie powiązania z locus NPHS2 na chromosomie 1q25-31 (19). Aby zbadać możliwość, że mutacje NPHS2 mogą być odpowiedzialne za łagodniejszą, dorosłą postać choroby, przeprowadziliśmy analizę mutacji NPHS2 u dotkniętych członków tych i innych rodzin za pomocą FSGS, w którym segregacja choroby była zgodna z recesywnym dziedziczeniem. Nasze badania oparte na rodzinach przeprowadziliśmy z analizami u pacjentów z sporadyczną FSGS. Metody Pacjenci i rodziny. Przebadaliśmy łącznie 30 rodzin multipleksów, w tym kilka rodzin zgłoszonych wcześniej (FS-W, FS-I, FG-BU, FG-XB, FS-G i FG-BL) (19). Spośród wszystkich rodzin biorących udział w badaniu rodzinnego FSGS, wybraliśmy, poprzez przegląd dostępnych informacji klinicznych, rodzin o wzorze segregacji choroby zgodnym z autosomalną recesywną transmisją
[patrz też: łyżeczka cukru ile to gram, eve forum, szpital bytom żeromskiego ]
[hasła pokrewne: eve forum, nowotwór pęcherzykowy tarczycy, plazminogen ]