Receptory jądrowe wyczuwające substancje odżywcze PPAR i FXR kontrolują równowagę energetyczną wątroby ad 5

W jednym profilu działania fenofibratu u myszy (67), prawie połowa (145/333) panelu specyficznych dla wątroby genów została zmieniona przez PPAR. leczenie agonistyczne, a tych 110 (75,8%) było represjonowanych (ryc. 2A). Jak potwierdzono analizami wykorzystującymi Gene Ontology (www.geneontology.org) i Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG; www.kegg.jp/) (Figura 2B), te supresowane geny są wysoko wzbogacone w wydzielane białka, w tym wiele dodatkowych do składników kaskady dopełniacza i koagulacji. To wzbogacenie celów wydzielniczych PPARa jest wysoce statystycznie znaczące. Figura 2. Impresja ekspresji genu specyficznego dla wątroby przez PPAR. aktywacja. (A) Listę 333 genów specyficznych dla wątroby z bazy danych Gene a (PaGenBase, http://bioinf.xmu.edu.cn/PaGenBase) porównano z mikromacierzą wątroby potraktowaną fenofibratem NCBI Gene Expression Omnibus (GEO GSE67796). Stwierdzono, że ekspresja 145 genów wątroby uległa zmianie (P <0,01), z czego 110 (75,8%) było znacznie obniżonych przez PPARa. leczenie agonistyczne (test hipergeometryczny P = 1,89 × 10. 38). (B) 110 wspólnych genów poddano analizie przy użyciu bazy danych Adnotacji, Wizualizacji i Zintegrowanego Odkrycia (DAVID; https://david.ncifcrf.gov/), aby poradzić sobie z ich przedziałem komórkowym (komórkowa ontologia. Przedział komórkowy [GO-CC] ]), szlaki biologiczne (ontologia genowa - szlaki biologiczne [GO-BP]) i szlaki syntezy KEGG. Większość genów koduje wydzielane białka znajdujące się w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Dalsza analiza porównała transkrypty dotknięte genetyczną utratą FXR z tymi zmienionymi przez PPAR. agonistów fenofibratu lub Wy-14,643. W dwóch porównaniach zidentyfikowano ponad 750 i 1100 transkryptów, na które wpływa zarówno utrata funkcji FXR, jak i wzmocnienie PPAR. funkcjonować. Zgodnie z przeciwnymi składnikami odżywczymi dwóch receptorów jądrowych, zgodnymi odpowiedziami. albo zwiększony albo zmniejszony w obu PPAR. agonista i nokaut Fxr. były znacznie częstsze (67%) niż niezgodne odpowiedzi w porównaniu z fenofibratem (Figura 3A). Podobnie w przypadku porównania Wy-14,643 61% powszechnych genów zostało zmienionych w tym samym kierunku przez PPAR. aktywacja i dezaktywacja FXR. Zwiększenie odpowiedzi współrzędnych w stosunku do niezgodnych odpowiedzi było wysoce statystycznie znaczące w przypadku testu hipergeometrycznego. Jak oczekiwano, analiza ścieżki zestawu genów reprezentujących PPAR. aktywacja i dezaktywacja FXR wyróżnione FAO i dodatkowy PPAR. cele istotne dla bilansu energetycznego, w tym funkcji mitochondriów (rysunek 3B). Dodatkowo, składniki sekretenu były wysoko wzbogacone w zestaw genów stłumiony przez oba PPARy. agonistów i nokaut Fxr, jak określono przy użyciu zarówno analizy szlaku Gene Ontology, jak i KEGG (Figura 3B). W analizie Ontologii Gene, prawie jedna czwarta z 412 genów w tej kategorii pojawiła się w zewnątrzkomórkowym egzosomezie (GO: 0070062; 105 of 412; P = 8,92 x 10. 12), zewnątrzkomórkowym regionie (GO: 9995576; 134 of 412; P = 2,16 × 10. 7) lub pęcherzyk pozakomórkowy (GO: 1903461; 105 412; P = 1,31 x 10. 11). Ogólnie, wyniki te silnie wspierają przewagę przeciwnych efektów PPAR. i agonistów FXR, ale także pozostawiają otwarte możliwości zbieżnych efektów, takich jak obserwowane przy lipogenezie. Figura 3 Osiągające cel geny przeciwne regulowane przez FXR i PPAR .. (A) Analizowano trzy zestawy danych mikromacierzy (fenofibrat, GSE67796, nokaut Fxr, GSE20599, Wy-14,643, GSE8295). Spośród łącznie 14 026 genów, 2 634 (dla fenofibratu), 2028 (dla Fxr nokaut) i 4 671 genów (dla Wy-14,643) reagowały na którąkolwiek z PPAR. aktywacja (leczenie fenofibratem i Wy-14,643) lub utrata genetyczna FXR (P <0,01), a wielu reagowało na oba. Leczenie fenofibratem i nokaut Fxr miały łącznie 765 genów, a leczenie znokautowaniem Fxr i Wy-14,643 miało łącznie 10410 genów. Większość zachodzących na siebie genów była regulowana w tym samym kierunku (indukowane lub represjonowane w obu przypadkach, 67,2% i 61,3% w każdym porównaniu). (B) Analiza DAVID (https://david.ncifcrf.gov) powszechnie regulowanych genów w dwóch porównaniach PPAR. mikromacierze aktywujące / hamujące FXR. Kluczowymi aspektami zwiększonych lub zmniejszonych genów były ich umiejscowienie w mitochondrium, błonie, retikulum endoplazmatycznym lub przestrzeni zewnątrzkomórkowej i funkcjonujące jako szlaki metaboliczne, układ dopełniacza / koagulacji lub metabolizm kwasów tłuszczowych. Analiza chmury słów (http://www.wordle.net) pokazała reprezentację częstotliwości terminów w wynikach analizy DAVID komponentu komórkowego Gene Ontology (po lewej) i KEGG (po prawej) (P <0,05). Zmieniona sygnalizacja receptora jądrowego w skrajnym niedoborze składników odżywczych Pełniejsze zrozumienie koordynacji regulacji receptorów jądrowych w zakresie odżywiania ma potencjalny wpływ na liczne stany patologiczne, na które wpływa brak równowagi energetycznej wątroby [podobne: inteligencja interpersonalna, dawstwo komórek jajowych, ostrzykiwanie osoczem cena ] [przypisy: eve online pl, łyżeczka cukru ile to gram, sanatorium krynica górska ]