Receptory jądrowe wyczuwające substancje odżywcze PPAR i FXR kontrolują równowagę energetyczną wątroby ad 7

Te dane sugerują brak PPAR. sygnalizacja w tym modelu szczurzym z niedoborem białka, podnosząc możliwość, że endogenne ligandy nie aktywują PPAR. i wynikające z tego efekty homeostatyczne. Alternatywnie, ścieżki inne niż PPAR. sygnalizacja może przyczynić się do FAO i oszczędzania energii w sekrecji podczas przewlekłego niedoboru makroskładników. Nasze dążenie do lepszego zrozumienia funkcji receptorów jądrowych w niedożywionym gospodarzu napotyka kilka wyzwań. Obejmują one integrację współrzędnych aktywności innych receptorów jądrowych (takich jak receptor witaminy D) w warunkach bardzo często występujących niedoborów mikroskładników; ocenianie działania wydzielniczego wątroby w kontekście ukrytych lub jawnych chorób wątroby, w tym związanych ze stłuszczeniem związanym z niedożywieniem lub zakażeniami pasożytami jelitowymi lub wirusowymi; oraz poruszanie się w wyzwaniach związanych z przeprowadzaniem badań translacyjnych z wyjątkowo wrażliwymi populacjami pacjentów. Niemniej jednak spodziewamy się, że wadliwy PPAR. lub sygnalizacja FXR może być przydatna w przypadku irytujących pytań, takich jak dlaczego niektóre dzieci są podatne na hipoalbuminemię i kwashiorkor, podczas gdy inne rozwijają marasmus, bezobjawową formę niedożywienia. Odpowiednia aktywacja receptorów jądrowych może również stanowić okazję do poprawy praktyk ponownego stosowania, zmniejszenia śmiertelności, zwiększenia wzrostu nadrabiania zaległości i zmniejszenia długoterminowych powikłań metabolicznych związanych z niedożywieniem na wczesnym etapie życia. Wnioski Gemfibrozyl i fenofibrat są dwiema fibratami obecnie dopuszczonymi do stosowania w USA. Opierając się na ich zdolności do obniżenia stężenia trójglicerydów w surowicy i zmniejszenia liczby incydentów sercowo-naczyniowych, ich użycie w USA w latach 2004-2009 było prawie dwukrotnie większe (111). W 2010 r. Wyniki badania Akcji do kontroli ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę (ACCORD) potwierdziły, że dodanie fenofibratu do symwastatyny zmniejszyło ryzyko sercowo-naczyniowe w podgrupie pacjentów leczonych symwastatyną z relatywnie wysokimi trójglicerydami i niskim HDL (112), prawdopodobnie zużycie fibratów będzie nadal rosło. Kwas obetycholowy FXR Ligand dla nie marskości, bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (FLINT) niedawno wykazał, że kwas obetycholowy będący pochodną kwasu żółciowego poprawia wiele parametrów zespołu metabolicznego (47). Tak więc kwas obetycholowy, który został ostatnio zatwierdzony do leczenia cholestatycznej choroby wątroby (113), może również znaleźć powszechne zastosowanie w leczeniu zespołu metabolicznego. Wspólny korzystny wpływ obu PPAR. agoniści FXR na aspektach zespołu metabolicznego wydają się niespójne z wieloma wynikami opisanymi powyżej. W jaki sposób aktywacja dwóch receptorów o pozornie przeciwnych funkcjach metabolicznych ma podobne korzystne efekty. Jedna z możliwości odnosi się do zdolności zarówno do tłumienia lipogenezy. Jak sugeruje nieżyjący już Denis McGarry, zwiększona lipogeneza w wątrobie opornej na insulinę może prowadzić do błędnego cyklu, w którym zwiększone stłuszczenie wzmacnia insulinooporność, co z kolei powoduje jeszcze więcej stłuszczenia (114). W odpowiedzi na aktywację kilku receptorów jądrowych, w tym FXR i ewentualnie PPARy, cykl ten może być odwrócony (115). W tym modelu zahamowanie lipogenezy w odpowiedzi na aktywację receptora poprawia stłuszczenie wątroby i promuje wrażliwość na insulinę, co z kolei dodatkowo hamuje lipogenezę i namnaża się jako korzystny cykl. W przypadku PPARy, model ten jest zgodny z wynikami u myszy (116) i z pewnymi doniesieniami na temat ludzi, które sugerują, że wrażliwość na insulinę poprawia się w odpowiedzi na leczenie fenofibratem (117. 120). Jednakże model ten nie jest poparty innymi badaniami klinicznymi, które nie wykazały zmniejszenia stłuszczenia (121) lub zwiększonej wrażliwości na insulinę u ludzi w odpowiedzi na fenofibrat (121. 124). Nadal istnieją setki genów, które odpowiadają w tym samym kierunku na aktywację dwóch receptorów jądrowych, które mogą zapewnić dodatkowe specyficzne mechanizmy. Mówiąc szerzej, dochodzimy do wniosku, że przewaga efektów PPAR jest przeciwna. a FXR (ryc. 3) koreluje z ich komplementarną aktywacją w stanie po posiłku i na czczo. Oznacza to, że dwa receptory nie po prostu znoszą nawzajem swoje efekty. Zamiast tego, w specyficznych ścieżkach, takich jak aktywacja i supresja glukoneogenezy i autofagii w stanach poszczenia i karmienia, dwa czujniki składników odżywczych funkcjonują współdziałająco w odpowiednich kontekstach odżywczych, aby odpowiednio regulować strumień metaboliczny i bilans energetyczny. Sugeruje to, że specyficzna aktywacja każdego w prawidłowej części cyklu dziennego może sprzyjać właściwej równowadze metabolicznej poprzez całkiem odrębne mechanizmy. Być może kombinacje PPAR. agoniści FXR mieliby korzystne lub synergistyczne korzystne efekty, gdyby było farmakologicznie możliwe, aby każdy celował tylko w odpowiedni stan. PodziękowaniaTo dzieło było wspierane przez grant NIDDK U24 DK097748 DDM jest wspierany przez Roberta RP Doherty Jr. Welch Chair in Science (grant Q-0022). GAP jest wspierany przez grant szkoleniowy NIH T32DK007664; przez grant publicznej służby zdrowia USA P30DK56338, który finansuje Centrum Chorób Trawiennych Texas Medical Center; oraz przez North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Foundation / Nestle Nutrition Research Young Investigator Development Award. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2017; 127 (4): 1193. 1201.https: //doi.org/10.1172/JCI88893.
[hasła pokrewne: eve online forum, ostrzykiwanie osoczem cena, łyżeczka cukru ile to gram ]
[hasła pokrewne: eve central, ostrzykiwanie osoczem cena, eve online forum ]