Receptory jądrowe wyczuwające substancje odżywcze PPAR i FXR kontrolują równowagę energetyczną wątroby ad

Pomysł, że PPAR. jest aktywowany w stanie na czczo przez podniesiony poziom wolnych kwasów tłuszczowych jest atrakcyjne, ponieważ dodaje podwójną rolę składników odżywczych działających jako sygnały do indukowania ich własnego wykorzystania. Jednak PPAR. Aktywacja na czczo nie zależy od kwasów tłuszczowych obecnych w diecie (21), a istnieją dowody na to, że endogenny ligand jest produktem lipogenezy wątrobowej (4). Bezpośrednia analiza lipidów związanych z wątrobą PPAR. sugerował, że endogenny agonista jest stosunkowo obfitym fosfolipidem (22). Endokannabinoidy, w tym oleiloetanoloamid, zostały również zidentyfikowane jako potencjalni agoniści endogenni (23), a dokładna tożsamość endogennego PPARa. agonista (y) pozostaje niejasny. Co ciekawe, PPAR. aktywność jest podobno tłumiona w stanie po posiłku przez szlak zależny od aktywacji mTORC1 ko-represora receptora jądrowego 1; inaktywacja mTORC1 na czczo sprzyja odpowiedniemu PPAR. aktywacja (24). Rola kwasów żółciowych jako ligandów endogennego agonisty dla FXR jest dobrze ustalona (25. 27). Hormon kwasu żółciowego jest ważną funkcją wątroby, która kontroluje krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych (5). Hepatyczna FXR aktywowana jest przez kwasy żółciowe, które powracają do wątroby wraz z substancjami odżywczymi, które pomagają wchłonąć. Niedawny raport wskazuje, że FXR jest stabilizowany i aktywowany przez wysoki poziom glukozy przez O-GlcNAcylowanie. (28). Ponadto aktywacja FXR w jelicie cienkim indukuje produkcję FGF-15 (FGF-19 u ludzi), który wywiera działanie podobne do insuliny w wątrobie, w tym indukcję syntezy białek i glikogenu (29, 30). Aktywacja FXR jest stałym elementem stanu po posiłku. Przeciwdziałanie metabolicznym funkcjom PPAR. i FXR w metabolizmie glukozy i lipidów Jak wspomniano powyżej, ich funkcje w przeciwnych odpowiedziach na wątrobę odżywczą sugerują, że PPAR. a FXR może mieć przeciwstawne działanie na centralne szlaki metaboliczne i równowagę energetyczną wątroby. Wśród takich szlaków glukoneogeneza jest kluczową ścieżką homeostazy energetycznej, która ma szczególnie silne powiązanie z cyklem głodówki i karmienia. My (31) i inni (32, 33) wykazali, że aktywacja FXR tłumi geny glukoneogenne poprzez indukcję receptora jądrowego rdzeniany SHP. W przeciwnym kierunku hipoglikemia jest kluczowym fenotypem poszczego Ppara. /. mysz (19) i PPAR. został zidentyfikowany jako bezpośredni aktywator wielu genów glukoneogennych (2, 34, 35). Chociaż istnieją mylące doniesienia (np. Odnośnik 36), glukoneogeneza stanowi wyraźny przykład komplementarnych, ale przeciwstawnych skutków regulacyjnych PPAR. i FXR. Wpływ dwóch czujników składników odżywczych na szlaki wykorzystania glukozy w stanie pożywienia został mniej zbadany. Jest raport, że leczenie za pomocą PPAR. fenofibrat agonisty zmniejszał ekspresję glukokinazy i kinazy pirogronianowej (PK), czemu towarzyszyło silnie zwiększona ekspresja kluczowego inhibitora dehydrogenazy pirogronianowej PDK4 i zmniejszonego strumienia glikolitycznego (37). Istnieje wiele innych raportów dotyczących PPAR. może indukować PDK4 w mysich i ludzkich hepatocytach (38, 39). Tłumienie glikolizy przez PPAR. jest zgodne z jego funkcją na czczo. Jednak utrata funkcji FXR w Nr1h4. /. Myszy (Fxr. / Y) były związane ze zwiększonym przepływem glikolitycznym w stanie refed, wskazując, że FXR może również tłumić glikolizę (40). Tłumienie to przypisano głównie zmniejszonej ekspresji PK wątroby (LPK) w przeszczepionej Fxr. /. wątroby, ale stwierdzono także, że FXR indukuje ekspresję PDK4 w szczurzych i ludzkich hepatocytach (41). W metabolizmie lipidów najsilniejszym wpływem któregokolwiek z dwóch receptorów jest aktywacja FAO przez PPAR. na czczo (2). Wiele badań z syntetycznymi agonistami i Ppara. /. myszy popierają ten wniosek, który jest wzmocniony przez zdolność PPAR. agonistów indukujących lipolityczny hormon metaboliczny FGF-21 (42). Wpływ aktywacji FXR na FAO jest mniej jasny, ale leczenie dietetyczne kwasem cholowym kwasu żółciowego podobno hamowało pierwotny PPAR. cele, w tym wątrobowa ekspresja mRNA enzymów FAO, oksydaza acylo-CoA (Acox1), enzym dwufunkcyjny (Ehhadh) i tiolaza (Acaa la) (43). Znaleźliśmy wyższą ekspresję genów FAO w Fxr. /. myszy (31) i leczenie myszy db / db agonistą FXR GW4064 zmniejszało ketogenezę (32). Wyniki te wskazują, że FAO stanowi kolejny przykład przeciwnych skutków PPAR. i FXR. Jednak FGF-21 został również zidentyfikowany jako bezpośredni cel FXR (38, 44), a zdolność aktywacji FXR do indukowania PDK4 (41) powinna również wspierać FAO. My (45) i inni (46) przypisali supresję lipogenezy po aktywacji FXR do indukcji SHP, a następnie zahamowali ekspresję SREBP1c
[patrz też: eve online polska, eve online poradnik, sanatorium krynica górska ]
[przypisy: nowotwór pęcherzykowy tarczycy, przelicznik gram na szklanki, gatunek tłustego śledzia ]