Receptory jądrowe wyczuwające substancje odżywcze PPAR i FXR kontrolują równowagę energetyczną wątroby cd

Inni sugerują, że hamowanie FXR dobrze znanego SREBP1c jest ukierunkowane na syntazę kwasów tłuszczowych (Fasn) i karboksylazę acetylo-CoA (Acc1) jest niezależne od wpływu na SREBP1c (40). Hamowanie lipogenezy jest zgodne ze zdolnością agonistów FXR do poprawy wielu aspektów zespołu metabolicznego, nie tylko w modelach mysich (31, 32), ale także u ludzi (47); jednakże jest to oczywiście niezgodne z indukcją tej drogi w stanie po posiłku. Mniej informacji na temat wpływu PPAR. na temat lipogenezy de novo. Istnieje doniesienie, że przewlekłe leczenie fenofibratem indukuje lipogenezę w połączeniu z indukcją FAO (37), daremnym cyklem, którego nie obserwuje się w odpowiedzi na głodówkę, oraz analizą ekspresji genu Fasn w poszczeniu i karmieniu Ppara. /. myszy nie wspierały efektu lipogennego (48). Zamiast tego fenofibrat stłumił ekspresję genów lipogennych w wysokiej zawartości tłuszczu. i myszy z nokautem receptora LDL z wysokim poziomem cholesterolu (49). Bezpośrednia ocena lipogenezy wątrobowej u chomików karmionych dietą wysokofruktozową (50) i, co ważniejsze, u osób z cukrzycą (51) wykazała oczekiwany efekt hamujący fenofibratu na tym szlaku. Wpływ PPAR. Aktywacja FXR na pierwotnych szlakach metabolizmu energetycznego podsumowano na rycinie 1. Te efekty są zgodne z ich oczekiwanymi rolami jako mediatorów odpowiedzi na czczo i karmienia. Ich działanie jest często przeciwne, w szczególności ich przeciwny wpływ na glukoneogenezę i FAO; jednakże ta funkcjonalna dychotomia nie jest uniwersalna, ponieważ oba wydają się tłumić lipogenezę i mają podobny wpływ na ekspresję określonych ważnych regulatorów metabolicznych, w szczególności PDK4. Ryc. 1. Ocena podstawowych szlaków metabolizmu substancji odżywczych za pomocą PPAR. i FXR. Wpływ FXR na glikolizę nie jest dobrze poznany. Zielone strzałki oznaczają aktywację; czerwone paski oznaczają represje. FFA, wolny kwas tłuszczowy; PC, fosfatydylocholina; BA, kwas żółciowy. PPAR. i FXR koordynują autofagię Autofagia jest procesem, dzięki któremu niezbędne składniki odżywcze mogą być odzyskane w czasach niedostatku poprzez recykling komponentów komórkowych. Funkcje PPAR. a FXR jako pośrednicy reakcji karmionych i na czczo doprowadziło nas do postawienia hipotezy, że mogą mieć przeciwstawne działanie na autofagię. Testowaliśmy to poprzez leczenie na czczo i karmione dzikim typem, Ppara A /. I Fxr. /. myszy z PPAR. i agonistów FXR GW7467 i GW4064. Okazało się, że PPAR. agonista wywoływał autofagię, nawet gdy miał być wyłączony w karmionej wątrobie, podczas gdy agonista FXR stłumił go, nawet gdy miał on być indukowany w głodzonej wątrobie (8). Dwóch agonistów miało przeciwne działanie na ekspresję dużej liczby genów związanych z autofagią, a cistromycy potwierdzili, że takie geny są wysoko wzbogacone w oba receptory. główne cele. Stwierdziliśmy także, że normalna fizjologiczna indukcja autofagii w stanie na czczo była istotnie zmniejszona w Ppara . /. wątróbki. W Fxr. /. Wątroby spodziewano się także zahamowania autofagii w stanie po posiłku. Te wyniki genetyczne silnie wzmacniają wyniki farmakologiczne i ustalają role fizjologiczne dla obu receptorów jako mediatorów normalnej regulacji odżywczej autofagii. Tłumienie autofagii przez aktywację FXR zostało potwierdzone przez manuskrypt towarzyszący (52). Mechanistyczne badania wykazały, że zarówno PPAR. i FXR może wiązać się z motywami DR-1 (które zostały wcześniej zidentyfikowane jako elementy pozytywnej odpowiedzi dla PPARy) w promotorach docelowych genów autofagii, w tym genów kodujących białko autofagosomowe białkowy łańcuch 3 związany z mikrotubulą. i -. (LC3a i LC3b). FXR nie wiązał się z takimi miejscami, ale zostało to potwierdzone przez immunoprecypitację chromatyny z dzikich i zmutowanych wątroby traktowanych z lub bez agonistów. Zgodnie z obserwowaną represją transkrypcji, wiązanie FXR było związane z rekrutacją rdzenia zależnego od GW4064. PPAR. i FXR bezpośrednio konkurują o wiązanie do miejsc promotorowych LC3a i LC3b, przy czym każdy agonista zwiększa zarówno wiązanie własnego receptora, jak i zmniejszenie drugiego. Regulacja sekretomu wątroby przez PPAR. i FXR Ostatnie badania genetycznej utraty funkcji FXR u ludzi sugerują nieoczekiwany mechanizm PPAR. i FXR w celu wpływania na bilans energii w wątrobie. Zidentyfikowaliśmy czterech pacjentów z dwóch rodzin z mutacjami powodującymi utratę funkcji w genie FXR (NR1H4) (9). Ciężka cholestaza noworodkowa była widoczna u wszystkich czterech pacjentów, a dwóm z jednej rodziny z powodzeniem poddano się przeszczepowi wątroby, podczas gdy pozostali dwaj zmarli przed ukończeniem pierwszego roku życia. Oczekuje się, że cholestaza wystąpi w roli FXR w regulacji poziomu kwasów żółciowych, ale jest znacznie ostrzejsza u osób z niedoborem FXR niż u Fxr. /. myszy
[więcej w: dawstwo komórek jajowych, szpital psychiatryczny lublin, eve online polska ]
[więcej w: inteligencja interpersonalna, polskie produkty spożywcze, eve online poradnik ]