Regulacja rozprzestrzeniania się napadów przez neuroserpinę i tkankowy aktywator plazminogenu jest niezależna od plazminogenu ad 7

Sugeruje to nie tylko to, że tPA pośredniczy w wywołanej napadami śmierci komórkowej, ale także, że neuroserpin promuje przeżycie neuronów, najprawdopodobniej przez hamowanie aktywności tPA. Ponadto, możemy spekulować, że zwiększone wykrywanie neuroserpiny w hipokampie po napadach może reprezentować endogenną reakcję neuroprotekcyjną na zwiększone poziomy tPA i że neuroserpina może działać jako naturalny czynnik przeżycia neuronalnego. Jednakże, gdy lokalne poziomy tPA wzrosną zbyt wysoko, działanie ochronne endogennej neuroserpiny jest przytłoczone. Wynik ten jest podobny do wcześniejszych badań wskazujących, że neuroserpin wzmaga przeżycie neuronów po udarze (13, 14). Wreszcie, dane te wskazują, że chociaż indukowana przez KA śmierć komórek i indukowana przez napad śmierć komórki są mediowane przez tPA, są one powodowane przez różne mechanizmy. Ta pierwsza jest zdarzeniem lokalnym wywołanym bezpośrednim działaniem ekscytotoksyny na neurony, podczas gdy druga występuje w obu hipokampach i wynika z rozprzestrzeniania się nieprawidłowej aktywności elektrycznej w całym obwodzie neuronalnym. Z naszych wyników jasno wynika, że zahamowanie wzrostu aktywności tPA, zarówno biochemicznie z neuroserpiną, fizycznie przez kalusotomię, jak i genetycznie u myszy z niedoborem tPA, znacznie zmniejsza kliniczne rozprzestrzenianie się napadów. Podobnie analiza miejscowych potencjałów pola hipokampowego wykazała, że leczenie neuroserpiną blokuje rozwój napadów w obu hipokampach. Komórki obszaru CA3 otrzymują dane wejściowe z zakrętu zębatego i nie tylko wysyłają połączenia pobudzające do obszaru CA1, ale także wysyłają nawracające aksony pobudzające z powrotem do obszaru CA3 (31). Ta powtarzająca się ścieżka pobudzająca odpowiada za zdolność obszaru CA3 do wywoływania wybuchów międzyprzedmiotowych. Nasze dane wskazują, że podanie neuroserpiny zmniejszyło generowanie zarówno aktywności międzyprzedsionkowej, jak i kolejnych napadów elektrograficznych w obu hipokampach. Ponieważ większość aktywności tPA po wstrzyknięciu KA obserwuje się w obszarze CA3, który jest odpowiedzialny za generowanie impulsów międzypaliczkowych i późniejsze generowanie aktywności napadowej, postulujemy, że kliniczne i elektrograficzne efekty obserwowane po wstrzyknięciu neuroserpiny są spowodowane do hamowania tPA. Mechanizm, w wyniku którego tPA może promować hiperynchronię neuronalną potrzebną do wytworzenia napadu, jest nieznany; jednak na podstawie tych wyników możemy spekulować, że wczesne uwolnienie tPA do przestrzeni synaptycznej podczas napadów może sprzyjać postępowi i rozprzestrzenianiu się nieprawidłowej aktywności elektrycznej w postaci pętli pozytywnego sprzężenia zwrotnego, albo poprzez wzmacnianie istniejących kontaktów synaptycznych, albo poprzez tworzenie nowe. Zgodnie z tą hipotezą wzrasta aktywność tPA obserwowana w przeciwległym hipokampie, który pojawia się w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu KA i poprzedza kliniczną obserwację uogólnienia napadów przez co najmniej 15 minut. Podobnie, zmiany obserwowane w przeciwległym hipokampie po leczeniu neuroserpiną (tj. Zmniejszona aktywność tPA, zwiększone przeżycie neuronów i brak napadów elektrograficznych) są najprawdopodobniej spowodowane przerwaniem propagacji napadów przez zakłócanie tworzenia nowych kontaktów synaptycznych między obu hipokampami. Wcześniejsze badania sugerowały, że tPA wiąże się ze zmianami morfologicznymi in vitro (32) oraz z szybkim ustanowieniem indukowanej przez aktywność plastyczności synaptycznej in vivo (3). Nasze wyniki silnie potwierdzają tę hipotezę i sugerują, że tPA jest potrzebna do propagacji napadów w mózgu, być może poprzez ułatwienie szybkiej przebudowy i reorganizacji synapsy, lub poprzez wspieranie tworzenia nowych kontaktów synaptycznych potrzebnych do rozprzestrzeniania się i utrzymywania nieprawidłowego elektrycznego czynność. Jednym potencjalnym substratem synaptycznym dla aktywności tPA jest podjednostka NR1 receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Zdolność NMDA do indukowania zjawisk typu napadowego i hamowania aktywności epileptycznej przez antagonistów receptora NMDA (33) sugeruje, że ta rodzina receptorów jest bezpośrednio zaangażowana w propagację aktywności napadowej. Stwierdzenie, że tPA może odszczepić podjednostkę NR1 receptora NMDA in vitro, zwiększając napływ wapnia do komórki (34), potwierdza sugestię, że w wyniku indukowanej NMDA śmierci komórek może pośredniczyć tPA. Neuroserpin może blokować tę proponowaną interakcję z receptorem NMDA poprzez hamowanie działania tPA uwalnianego w przestrzeni synaptycznej, zmniejszając w ten sposób dopływ wapnia do komórki, co może tłumić propagację aktywności fizycznej i sprzyjać późniejszemu przeżyciu neuronowemu. Wreszcie, wyniki z Plg. /. myszy wskazują, że w przypadku rozprzestrzeniania się napadów działanie tPA jest niezależne od plazminogenu Jest to sprzeczne z bezpośrednim działaniem neurotoksycznym KA, ponieważ w badaniach, w których KA było wstrzykiwane bezpośrednio do hipokampa, wykazano, że zarówno niedobór tPA, jak i plazminogenu jest neuroprotekcyjny (5, 6). Tak więc nasze dane wskazują na rolę tPA in vivo, która jest niezależna od plazminogenu i sugeruje, że wewnątrz OUN istnieje jeszcze niezidentyfikowany substrat (y) dla tPA, prawdopodobnie podjednostka NR1 receptora NMDA (34). PodziękowaniaTa praca została wsparta przez NIH przyznaje HL-55374 i HL-55747 na rzecz DA Lawrence, NS-36477 na rzecz J.-Y. Wu i NS-02223 do M. Yepes. Autorzy pragną podziękować Dudleyowi Stricklandowi za pomocne dyskusje i krytyczną lekturę rękopisu, a Elizabeth Smith za znakomitą pracę histologiczną. Przypisy Zobacz odnośny komentarz od strony 1529.
[hasła pokrewne: plazminogen poradnik, łyżeczka cukru ile to gram, ostrzykiwanie osoczem cena ]
[podobne: plazminogen, dom zdrojowy szczawno, eve online spolszczenie ]