Regulacja rozprzestrzeniania się napadów przez neuroserpinę i tkankowy aktywator plazminogenu jest niezależna od plazminogenu

Tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) jest wysoce specyficzną proteinazą serynową eksprymowaną w OUN podczas zdarzeń wymagających plastyczności neuronalnej. W tym badaniu wykazaliśmy, że endogenna tPA pośredniczy w progresji indukowanych kwasem kainowym (indukowanych przez KA) drgawek poprzez promowanie synchronizacji aktywności neuronalnej wymaganej do rozprzestrzeniania się napadów i że, w przeciwieństwie do śmierci komórek indukowanej przez KA, ta aktywność jest niezależna od plazminogenu . Konkretnie, indukcja napadu przez wstrzyknięcie KA do ciała migdałowatego indukuje aktywność tPA i śmierć komórek w obu hipokampach, i jednostronne traktowanie szczurów neuroserpiną, naturalnym inhibitorem tPA w mózgu, wzmaga przeżycie neuronów w obu hipokampach. Hamowanie tPA w hipokampie przez leczenie neuroserpiną nie zapobiega wystąpieniu napadów, ale zamiast tego znacząco opóźnia postępy aktywności napadowej u szczurów i myszy typu dzikiego. U myszy z niedoborem tPA postępy napadów padaczkowych są znacznie opóźnione, a leczenie neuroserpiną nie opóźnia dalszego rozprzestrzeniania się napadów. W przeciwieństwie do tego, myszy z niedoborem plazminogenu wykazują wzór rozprzestrzeniania się napadów i odpowiedź na neuroserpę podobną do tej u zwierząt dzikich. Odkrycia te wskazują, że tPA działa na substrat inny niż plazminogen i że wpływ neuroserpiny na progresję napadów i przeżycie neuronów jest mediowany przez hamowanie tPA. Wstęp Niezwykłą cechą OUN jest jego zdolność do szybkiej, zależnej od aktywności przebudowy połączeń neuronalnych w procesie nazywanym plastycznością synaptyczną. Wydaje się, że ten proces zależy, przynajmniej częściowo, od aktywności konkretnych proteinaz i od równowagi między aktywnością proteinazy i hamowaniem. Uważa się, że kontrolowana lokalna aktywność proteolityczna pośredniczy w montażu i demontażu różnych składników potrzebnych do aksonalnego poszukiwania ścieżki oraz w tworzeniu nowych połączeń neuronalnych. Tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) ulega ekspresji na niskim poziomie w OUN, ale jego synteza jest zwiększona przez zdarzenia wymagające plastyczności synaptycznej, takie jak długotrwałe wzmacnianie, rozpalanie, drgawki i uczenie motoryczne (1. 3). Głównym substratem dla tPA in vivo jest plazminogen zymogenu, który tPA aktywuje do plazminy proteinazy o szerokiej specyficzności. Poza ośrodkowym układem nerwowym tPA jest przede wszystkim enzymem trombolitycznym, ponieważ głównym substratem plazmin jest fibryna (4). Jednak w OUN role tPA i plazminy nie są dobrze scharakteryzowane, a ich pierwotne substraty nie są znane. Na przykład, wykazano, że zarówno u myszy z niedoborem tPA (tPA y / a), jak i z niedoborem plazminogenu (Plgp / p) są odporne na bezpośrednią indukowaną kwasem kainowym (indukowaną przez KA) śmierć neuronów (5, 6), co sugeruje że tPA działa poprzez aktywację plazmin. Jednak, podczas gdy tPA. /. myszy wykazują zmniejszone zależne od napadów omdlenie włókien, Plg. /. myszy nie (7) sugerują, że plazmin może nie być głównym substratem dla tPA w OUN. Podobnie, tPA. /. myszy wykazują spadek objętości zawału i wzrost przeżycia neuronalnego w porównaniu ze zwierzętami typu dzikiego po zamknięciu tętnicy środkowej mózgu (8), podczas gdy zwierzęta z niedoborem plazminogenu wykazują wzrost objętości zawału, co sugeruje niezależną od plazminogenu funkcję tPA w mózgu. niedokrwienie (9). Jednak dokładne role tPA i plazminogenu w tych zdarzeniach są niejasne. Neuroserpin jest niedawno zidentyfikowanym członkiem rodziny genów inhibitora proteinazy sepiny (serpin) (10); skutecznie hamuje tPA i ulega ekspresji głównie w neuronach w obszarach mózgu, gdzie wcześniej zidentyfikowano tPA (11, 12). Wykazano, że neuroserpina jest neuroprotekcyjna po udarze niedokrwiennym (13, 14), podczas gdy mutacje w genie neuroserpiny są związane z autosomalną demencją i postacią progresywnej padaczki mioklonicznej (15. 18). Powiązanie mutacji neuroserpin z padaczką miokloniczną i obserwacje, że tPA. /. myszy mają wyższy próg dla początku napadów po śródotrzewnowym dostarczaniu KA lub Metrazolu (5), sugerują, że tPA i neuroserpin mogą odgrywać ważną rolę w remedelacji synaptycznej. Zgodnie z tą hipotezą, analiza mikroskopowa elektronów sekcji hipokampa ex vivo wykazała, że aktywność tPA jest ważna dla szybkiego tworzenia perforowanych synaps (19). Jednakże nie wykazano, czy ta aktywność zachodzi poprzez aktywację plazminy. W niniejszym badaniu badamy rolę tPA, plazminogenu i neuroserpiny w postępie napadów padaczkowych i wynikającej z napadów neuronalnej śmierci komórek. Nasze dane sugerują, że głównym działaniem tPA po wstrzyknięciu ekscytotoksyny jest promowanie rozprzestrzeniania się napadów w mózgu
[przypisy: mięśnie grzbietu anatomia, eve online trial, inteligencja interpersonalna ]
[przypisy: eve online poradnik, eve online trial, eve online polska ]