Antysensowne hamowanie białka zapalnego makrofagów 1- blokuje niszczenie kości w modelu choroby szpiczaka kości ad 7

MIP-1. może także wzmocnić działanie IL-6 i RANKL, czynników osteoklastogennych, które stymulują tworzenie OCL i które są zwiększone w szpiku u pacjentów z MM (3) w celu dalszego wzmocnienia procesu niszczenia kości u pacjentów ze szpiczakiem (3). Czy zgodnie z naszą obserwacją MIP-1. stymuluje tworzenie OCL in vivo są wyniki Oyajobi et al. (15), który zgłosił, że komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) konstytutywnie eksprymujące MIP-1. zwiększone tworzenie OCL i niszczenie kości in vivo. Ponadto Uneda i in. (16) wykazali, że wysoki MIP-1. poziomy u pacjentów ze szpiczakiem są związane ze złym rokowaniem u pacjentów ze szpiczakiem. Podsumowując, dane te wykazały, że MIP-1. jest czynnikiem osteoklastogennym, który jest aktywny in vivo i którego poziom jest podwyższony u pacjentów ze szpiczakiem. Blokowanie MIP-1. aktywność w komórkach ARH zmniejszała obciążenie nowotworem u myszy SCID. Kilka możliwości może wyjaśnić te wyniki. Pierwszy to MIP-1. może być wymagany do wzrostu komórek szpiczaka działających jako autokrynny / parakrynny czynnik wzrostu komórek szpiczaka in vivo. Jednak traktując komórki ARH neutralizującym Ab do MIP-1. nie hamował wzrostu tych komórek (wyniki niepublikowane) i dodawania rhMIP-1. do hodowli komórek AS-ARH nie zwiększały ich wzrostu. MIP-1. może również zwiększać interakcje adhezyjne między komórkami szpiczaka i komórkami zrębowymi szpiku i wpływać na zasiedlanie i wzrost komórek szpiczaka, analogicznie do wpływu na limfocyty T i monocyty (11, 12). Dalton i współpracownicy (17, 18) wykazali, że adhezyjne interakcje między integrynami na komórkach szpiczaka i VCAM-1 są ważne w chemosensybilności komórek szpiczaka i zdolności komórek szpiczaka do zwiększania ekspresji IL-6 w komórkach zrębowych szpiku. Ponieważ IL-6 jest czynnikiem wzrostu szpiczaka i blokuje apoptozę komórek szpiczaka, te adhezyjne interakcje prawdopodobnie odgrywają ważną rolę w rozwoju komórek szpiczaka w szpiku kostnym. Robledo i in. (14) również donieśli, że ekspresja integryn VLA4 i VLA5 jest ważna przy przyłączaniu komórek szpiczaka do komórek zrębowych szpiku. Nasze wyniki pokazują, że zmniejszono MIP-1. aktywność w komórkach ARH skutkuje zmniejszoną ekspresją integryny. 5 (3, która wydaje się być ważna w tych interakcjach. Dalsze wsparcie dla roli integryny. 5 (3 pochodzi z naszego barwienia powierzchniowego dla CD29 i CD49e, w którym zaobserwowano znaczny spadek intensywności fluorescencji i procent dodatnich komórek w AS-ARH w porównaniu z EV-ARH. Zgodnie z tą hipotezą nasze odkrycie wskazuje na to, że ekspresja integryny. 5. w komórkach AS-ARH, ale nie. 4. była zmniejszona w porównaniu z komórkami EV-ARH, i że blokujące Ab do A5 znacząco zmniejsza przywieranie komórek ARH do ST2. komórki. Te wyniki sugerują, że interakcje adhezyjne obejmujące integrynę A5 (3 wydają się być odpowiedzialne po części za przyleganie komórek ARH do komórek zrębowych szpiku. Ponadto, chociaż wzrost komórek AS-ARH i komórek EV-ARH na komórkach ST2 in vitro był podobny, poziomy komórek AS-ARH, jak zmierzono przez ekspresję mRNA GAPDH specyficznego dla człowieka w szpiku myszy przeszczepionych tymi komórkami, Z czasem zmniejszył się in vivo. Te dane sugerują, że MIP-1. może indukować czynniki wytwarzane przez komórki zrębowe szpiku, które zwiększają wzrost i przeżycie komórek szpiczaka w szpiku. Czynnikiem nie jest IL-6, ponieważ komórki ARH nie wymagają IL-6 do ich wzrostu. Inne czynniki, które są indukowane przez MIP-1. i jeszcze nie zostały zidentyfikowane mogą odgrywać rolę w przetrwaniu tych komórek. Alternatywnie, zwiększona aktywność OCL może być wymagana do utrzymania komórek szpiczaka w szpiku kostnym. OCL wytwarzają szereg czynników, które mogą stymulować wzrost komórek szpiczaka, w tym IL-6 (19). Na poparcie tej możliwości są wyniki Yaccoby et al. (20), którzy wykazali, że traktowanie myszy SCID / Hu zarówno RANK-Fc, jak i bisfosfonianami, czynnikami, które hamują aktywność OCL, znacząco zmniejszyło obciążenie nowotworem szpiczaka u tych zwierząt. Jednak bisfosfoniany mogą również indukować apoptozę komórek szpiczaka (21, 22). Na koniec, zmniejszenie obciążenia nowotworem obserwowane u myszy z przeszczepionymi komórkami AS-ARH może wynikać ze zmniejszonego naprowadzania komórek AS-ARH. Zgodnie z tą możliwością nasze odkrycie, że poziomy mRNA GAPDH z komórek AS-ARH u myszy SCID były niższe w dniu 3 niż u myszy z przeszczepionymi komórkami EV-ARH. Jednak zmniejszenie naprowadzania komórek AS-ARH do szpiku nie wyjaśnia całkowicie naszych wyników, ponieważ mRNA GAPDH swoisty dla człowieka można było wykryć w próbkach szpiku myszy SCID w infuzji z komórkami AS-ARH przez co najmniej 15 dni (Figura 7), chociaż spadło z czasem. Podsumowując, blokowanie MIP-1. Aktywność ma głęboki wpływ na wzrost komórek szpiczaka, naprowadzanie i niszczenie kości w tym modelu szpiczaka in vivo Te dane sugerują, że antagoniści blokujący MIP-1. aktywność in vivo może być użytecznymi środkami do leczenia pacjentów ze szpiczakiem w celu zmniejszenia zarówno ich ciężaru nowotworowego, jak i niszczenia kości. Podziękowania Autorzy dziękują Bibi Cates i Donnie Gaspich za przygotowanie manuskryptu. Prace te były wspierane przez fundusze badawcze z administracji weteranów, NIH przyznaje AG-13625, AR-41336, AR-44603 i grant CA40035 z National Cancer Institute.
[podobne: mięśnie grzbietu anatomia, ostrzykiwanie osoczem cena, inteligencja interpersonalna ]
[hasła pokrewne: dom zdrojowy szczawno zdrój, nowotwór pęcherzykowy tarczycy, przelicznik gram na szklanki ]