Mutacje NPHS2 w późnej fazie ogniskowej segmentowej stwardnienia kłębuszków nerkowych: R229Q jest powszechnym allelem związanym z chorobą ad 7

Odrzucamy pierwsze wyjaśnienie na podstawie danych przedstawionych w niniejszym dokumencie. Uważamy, że trzecie wyjaśnienie (wczesna śmiertelność) jest znacznie mniej prawdopodobne niż drugie (łagodny lub żaden fenotyp), ale nie możemy go odrzucić na podstawie danych, które uzyskaliśmy do tej pory. Zakładając, że częstość alleli nośnika wynosi 0,036, a obserwowana populacja kontrolna jest w równowadze Hardy ego-Weinberga, spodziewalibyśmy się zobaczyć homozygotę R229Q z częstotliwością około 1: 1000. Ponieważ częstość występowania FSGS jest ogólnie uważana za rzędu 1: 105, rozsądne jest spekulować, że homozygoty dla R229Q nie rozwijają klinicznych objawów wystarczających do doprowadzenia ich do lekarza, przynajmniej w przypadku braku dodatkowej zniewagi nerkowej. . Z pewnością możliwe jest, że homozygoty R229Q mają łagodny fenotyp, który na ogół wymyka się pomocy medycznej (np. Bezobjawowy białkomocz bez niewydolności nerek). Nie możemy formalnie wykluczyć możliwości, że wariant R229Q znajduje się w nierównowadze sprzężeń z dodatkowymi wariantami locus NPHS2, które powodują chorobę lub przyczyniają się do jej rozwoju. Jednak dane przedstawione powyżej potwierdzają rolę samego podstawienia R229Q w patogenezie choroby. Wysoka częstotliwość R229Q sugeruje starą mutację. Stosunkowo krótka długość regionu chromosomu, w którym zachowana jest nierównowaga wiązania, silnie wspiera ideę starożytnego pochodzenia mutacji R229Q. Udział powszechnych alleli w ludzkich chorobach został szeroko przebadany w innych autosomalnych zaburzeniach recesywnych. Podobną częstość nośnika opisano w dobrze znanych powszechnych chorobach (tabela 2), w tym. F508 i IVS8-5T w genie mukowiscydozy CFTR (24, 25); C282Y w HFE w hemochromatozie (23); 30delG w GJB2 w niemonortromicznej czuciowej głuchocie (26); i G2588C w ABCR w chorobie Stargardta (27). Wysoka częstotliwość poszczególnych mutacji wśród nosicieli może odzwierciedlać niskie ciśnienie selekcyjne ze względu na ich niewielkie skutki patogenne. Jak opisano w przypadku hemoglobiny S i malarii, wysokie rozpowszechnienie może być spowodowane selektywną przewagą nosicieli heterozygot. Selektywna korzyść z posiadania R229Q nie jest oczywista. W dalszym ciągu należy zbadać biochemiczną funkcję podociny i jej rolę w patogenezie FSGS. Podocin ma 46% identyczności aminokwasów z ludzką statyną i 40% identyczność z Caenorhabditis elegans MEC-2 (28) i Unc1 (29). Sekwencja aminokwasowa sugeruje, że NPHS2 ma strukturę podobną do stomatiny i ma pojedynczą domenę transbłonową. Stomatina jest integralnym białkiem błonowym o masie cząsteczkowej 31 kDa i jest nieobecna w czerwonych krwinkach w rzadkiej niedokrwistości hemolitycznej u ludzi dziedzicznej stomatocytozie (30). Krwinki czerwone pozbawione tego białka wykazują wysoką przenikalność dla jednowartościowych kationów, co sugeruje możliwość, że białko odgrywa rolę w regulacji transportu jonów. W badaniach immunocytochemicznych z ludzką owodniową linią komórkową UAC, stomatin koncentruje się preferencyjnie na fałdach błony komórkowej i występach i wydaje się być kolokalizowany do cytoszkieletu kory mózgowej (31), co sugeruje rolę w morfogenezy komórkowej. Dane sugerują, że u pacjentów z mutacjami NPHS2 FSGS może wynikać z zaburzonej strukturalnej integralności cytoszkieletu podocytu. W przeciwieństwie do mutacji NPHS2 zgłoszonych w ciężkiej postaci dziecięcej opornego na steroidy zespołu nerczycowego (9), mutacje NPHS2, które podajemy, wykazują pewne wyraźne cechy, które wydają się być związane z późniejszym wystąpieniem choroby. Mutacje NPHS2, które opisujemy, są albo mutacjami missense, albo delecjami nukleotydowymi. Brak oczywistych mutacji zerowych w naszym raporcie sugeruje, że kodowany peptyd może zachowywać pewną funkcję, a zatem powodować łagodniejszy fenotyp. Po drugie, stwierdziliśmy, że te mutacje skupiają się w C-końcowej części podociny. W przeciwieństwie do tego, mutacje związane z ciężkim początkiem wieku dziecięcego są zdyspergowane w całym kodowanym białku, ale generalnie są bardziej N-końcowe w miejscu niż opisane tutaj mutacje. Rodzi to możliwość, że takie N-końcowe mutacje mogą reprezentować poszczególne allele powodujące nieprawidłowe fałdowanie białka lub zmienione przetwarzanie białka, powodując tym samym cięższy fenotyp kliniczny. Obecność typowych wariantów, takich jak R229Q, poprawi wykrywanie nosicieli i poradnictwo genetyczne, a także identyfikację odpowiedniej terapii i eliminacji kortykosteroidów jako opcji terapeutycznej (10). Substytucja G. A znosi miejsce restrykcyjne ClaI, co umożliwia szybkie badanie tej mutacji. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy łagodny fenotyp może być związany z heterozygotycznością dla wariantów NPHS2, a także czy homozygoty dla wspólnego wariantu R229Q mają jakąkolwiek dysfunkcję nerek Nasilenie choroby klinicznej związanej ze zmianami NPHS2 jest wysoce zmienne. Sugeruje to, że inne czynniki (genetyczne i środowiskowe) są zaangażowane w rozwój FSGS. Identyfikacja takich czynników poprawi diagnostykę i leczenie zespołu nerczycowego. Typowe polimorfizmy NPHS2 mogą należeć do tych czynników, które zmieniają podatność na różne formy wtórnego uszkodzenia nerek. Podziękowania Praca ta została wsparta grantami od Uehara Medical Foundation (do H. Tsukaguchi), NIH (DK-54931 do MR Pollak, DK-51711 i DK-55001 do R. Kalluri) oraz National Kidney Foundation (do MR Pollak ); amerykańska Kliniczna Drużyna ds. Nerek i Urologii (do JA Schwimmer); oraz dotacje z Glomerular Institute na Columbia University i Zo s Fund for Life (do GB Appel). Dziękujemy uczestnikom za ich udział. Footnotes Hiroyasu Tsukaguchi i Akulapalli Sudhakar w równym stopniu przyczyniły się do tej pracy. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: ogniskowa i segmentowa stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS); denaturująca HPLC (DHPLC).
[podobne: ostrzykiwanie osoczem cena, szpital bytom żeromskiego, przelicznik gram na szklanki ]
[przypisy: szpital bytom żeromskiego, mięśnie grzbietu anatomia, sushi a karmienie piersią ]