Nadekspresja Cyclin D1 i inaktywacja p53 unieśmiertelniają pierwotne keratynocyty doustne za pomocą mechanizmu niezależnego od telomerazy ad 6

Bez względu na dokładny mechanizm, w którym zakłócenie szlaków p53 i pRb indukuje unieśmiertelnienie, ich znaczenie jest dodatkowo poparte dobrze znaną obserwacją, że szlaki te są często zmienione w pierwotnych nowotworach i liniach komórkowych pochodzących od nowotworów (28, 29). W tym kontekście nadekspresję cykliny D1 lub utratę p16 / INK4A można uważać za równoważną utracie funkcji pRb. Nadekspresję cykliny D1 obserwuje się w różnych typach raka, zwłaszcza o pochodzeniu płaskonabłonkowym, co wskazuje na kluczową rolę onkogenu cykliny D1 w karcynogenezie tego typu komórek (19, 20). Nadekspresja cykliny D1 jest nie tylko częstym zjawiskiem genetycznym w większości raków jamy ustnej, ale jej ekspresja jest skorelowana z redukcją bez choroby i całkowitym przeżyciem w tym raku (30). Onkogenna rola cykliny D1 została początkowo ustalona w komórkach mysich jako współpracująca z onkogenami ras, E1A i neu (31. 33). p53 jest często mutowany w doustnych rakach płaskonabłonkowych. W doustnych zmianach przednowotworowych ekspresja komórek pozytywnych pod względem p53 w nabłonkowych warstwach nabłonka była postrzegana jako wskazówka zbliżającego się złośliwego rozwoju. Wykazano znaczenie prognostyczne mutacji genu p53 w tych nowotworach (34). To, że utrata funkcji p53 jest bezpośrednio związana z ucieczką przed starzeniem się, początkowo wykazano poprzez wprowadzenie dominującego negatywnego genu p53 w fibroblastach (35). Dominujący negatywny p53 pozwala na proliferację fibroblastów dla ograniczonej liczby PD, poza punkt, w którym ich normalne odpowiedniki starzeją się. Dowody na to, że można to przypisać utracie p53 typu dzikiego, a nie przyrostowi funkcji p53, uzyskano w badaniach z użyciem fibroblastów Li-Fraumeni (36). Aktywność telomerazy została powiązana z wieloma różnymi typami nowotworów. Do 80% pierwotnych próbek raka płaskonabłonkowego głowy i szyi posiadało aktywność telomerazy, a jego aktywność w płukaniach doustnych była proponowana jako potencjalny marker molekularny (11). Liczne dowody wskazują na erozję telomerów jako główny punkt kontrolny w ograniczaniu potencjału proliferacyjnego ludzkich komórek (9). W przypadku każdego podziału komórki utracono część telomerowego DNA. Po skróceniu telomerów do długości krytycznej aktywowany jest sygnał programu starzenia. Ten sygnał telomerów, który aktywuje program starzenia się, może działać poprzez ścieżki pRb i p53. Wirusowe onkoproteiny HPV E6 i E7 odwracają program senescencji poprzez indukowanie aktywacji telomerazy i celowanie w p53 i pRb (37). Przeciwnie, ekspresja katalitycznej podjednostki telomerazy była niezależnie związana z przedłużeniem okresu replikacji w podzbiorze komórek bez udziału szlaków pRb i p53 (12). Wydaje się, że inne komórki, w tym keratynocyty, wymagają co najmniej dodatkowej utraty mechanizmu kontrolnego cyklu komórkowego, w którym pośredniczy pRb, jako głównego zdarzenia w kierunku unieśmiertelniania (13, 14). Niedawno wykazano, że natura warunków hodowli komórkowej może również być ważnym czynnikiem w tym specyficznym dla komórki typie procesu unieśmiertelniania (8). Wykazaliśmy, że OKF6 może wydłużyć ich ograniczoną żywotność replikacyjną przez nadekspresję onkogenu cykliny D1. Połączenie tego z inaktywacją p53 prowadzi do unieśmiertelnienia keratynocytów w jamie ustnej. Ponadto unieśmiertelnione komórki nabłonka (OKF6-D1 / P53) wykazują powtarzalnie brak wzrostu aktywności telomerazy. Tak więc unieśmiertelnienie keratynocytów w jamie ustnej wywołane nadekspresją cykliny D1 i inaktywacją p53 dzikiego typu wydaje się być niezależne od aktywacji telomerazy. Inaktywacja pRb / p53 pozwala na ciągły podział komórek poza starzenie i progresywne skracanie telomerów. Ten wynik nie obejmuje selekcji komórek z rzadkimi zmianami genetycznymi, co zostało potwierdzone w niezależnych eksperymentach transdukcji. W przeciwieństwie do przedstawionych tu wyników, unieśmiertelnienie komórek nabłonka przy użyciu wirusowych onkoprotein HPV E6 i E7 obejmuje zależną od E6 aktywację telomerazy (13). Ekspresja dużego antygenu T SV40 w komórkach pierwotnych prowadzi do dezaktywacji szlaków supresorowych pRb i p53 i pozwala takim komórkom rosnąć ponad starzenie. Takie post-starzejące się komórki tracą sekwencje telomerowe odpowiadające ciągłemu podziałowi komórek aż do momentu, w którym osiągną kryzys, gdy telomery są krytycznie krótkie i komórki doświadczają wyraźnej niestabilności genetycznej (38). Komórki, które przeżyły, utrzymywały długość telomerów poprzez aktywację telomerazy lub wykorzystanie ALT, które uważa się za mechanizm oparty na rekombinacji. Tutaj pokazujemy, że kombinacja nadekspresji cykliny D1 i inaktywacji p53 prowadzi do unieśmiertelnienia keratynocytów doustnych bez aktywacji telomerazy
[więcej w: eve poradnik, eve online pl, szpital psychiatryczny lublin ]
[podobne: szpital bytom żeromskiego, mięśnie grzbietu anatomia, sushi a karmienie piersią ]