Onkogenna fuzja AKAP9-BRAF jest nowym mechanizmem aktywacji szlaku MAPK w raku tarczycy ad 5

Białko fuzyjne nie posiada domen regulatorowych BRAF, co powoduje konstytutywną aktywację kinazy w sposób niezależny od RAS i wykazuje aktywność transformacji podobną do tej z najczęściej stosowanego BRAFV600E. Partner fuzyjny BRAF, gen AKAP9, należy do grupy kotwiczących białek kinazowych A, które mają wspólną funkcję wiązania się z regulacyjną podjednostką PKA i kierowania jej na dyskretne miejsca w komórce (29). Szczególnie AKAP9 ma przeważnie centrosomalny i Golgowy podział (19. 21). Białko fuzyjne nie posiada domeny centrosomalnej C-końcowej i, jak można się spodziewać, traci lokosomową lokalizację w komórkach nowotworowych. Ponadto, analiza immunohistochemiczna z użyciem przeciwciała AKAP9 nie ujawniła żadnych dowodów AKAP9 typu dzikiego w centrosomach komórek nowotworowych we wszystkich przypadkach dodatnich dla fuzji za pomocą RT-PCR. Może to sugerować konkurencyjne hamowanie AKAP9 typu dzikiego przez AKAP9-BRAF, chociaż dalsze badania są wymagane dla potwierdzenia tego. AKAP9 jest ważnym regulatorem zależnej od c-AMPa PKA i oddziałuje z wieloma innymi białkami sygnalizacyjnymi, w tym kinazą białkową kinazy seryny / treoniny N, fosfatazą białkową 1, fosfatazą białkową 2A i PKC-p. (20, 30). Zatem deregulacja jego funkcji w komórkach niosących fuzję AKAP9-BRAF może wpływać na różne funkcje fizjologiczne. Z drugiej strony, ani AKAP9, ani inne geny AKAP nie zostały do tej pory zaangażowane w karcinogenezę. W związku z tym pozostaje niejasne, czy część AKAP9 genu fuzyjnego przyczynia się niezależnie do jego potencjału transformacyjnego, poza zapewnieniem aktywnego promotora kierującego ekspresją skróconego BRAF. W ciągu ostatniej dekady stało się jasne, że aktywację składników szlaku MAPK w raku tarczycy można osiągnąć poprzez kilka różnych zdarzeń genetycznych, tj. Rearanżacje RET / PTC (lub, rzadziej, TRK), mutacje punktowe RAS lub BRAF mutacje punktowe. Jednak względna częstotliwość każdego zdarzenia różni się znacząco w różnych populacjach. Mutacja punktowa BRAF jest najczęstszą zmianą w sporadycznych raków brodawkowatych dorosłych. Natomiast guzy związane z przypadkowym lub terapeutycznym napromieniowaniem mają wyjątkowo wysoką częstotliwość przegrupowań RET / PTC i brak lub niskie rozpowszechnienie mutacji punktowych BRAF (31. 38). Dwa najczęściej spotykane typy RET / PTC wykryte w 80% guzów związanych z promieniowaniem, RET / PTC1 i RET / PTC3, są zarówno paracentrycznymi inwersjami chromosomu 10q (39, 40). Kolejne przegrupowanie, które przyczynia się do około 7% raków brodawkowatych wywołanych promieniowaniem, obejmuje gen czynnika wzrostu nerwów NTRK1 i wynika z paracentrycznej inwersji chromosomu 1q (41, 42). W tym miejscu opisujemy identyfikację innej inwersji paracentrycznej, obejmującej 7q, która jest również bardziej powszechna w nowotworach związanych z promieniowaniem, zwłaszcza tych, które pojawiają się z krótkim opóźnieniem. Guzy te nie wykazały jednak mutacji punktowych BRAF. Ostry kontrast w mechanizmach aktywacji tego samego genu w wywołanych promieniowaniem i sporadycznych nowotworach wskazuje na związek między czynnikami środowiskowymi a odrębnymi genetycznymi mechanizmami aktywacji składników szlaku MAPK: poprzez rearanżację chromosomową u pacjentów narażonych na promieniowanie lub poprzez mutacje punktowe u pacjentów bez historii promieniowania (ryc. 7). Ryc. 7 Aktywacja szlaku MAPK w karcinogenezie brodawkowatej tarczycy obejmuje przeważnie mutacje punktowe sporadycznych guzów lub rearanżacji chromosomowych w nowotworach związanych z promieniowaniem. Ogromna większość rearanżacji chromosomów RET / PTC i wszystkich rearanżacji chromosomów TRK i AKAP9-BRAF w nowotworach wywołanych promieniowaniem jest inwersjami paracentrycznymi. W raku nabłonkowym jako całości, mutacje punktowe są bardziej rozpowszechnione niż rearanżacje chromosomowe, a te ostatnie są zazwyczaj translokacjami lub wymianami między chromosomami. Przyczyna uderzających predyspozycji wywołanych promieniowaniem raków tarczycy do inwazji paracentrycznych nie jest całkowicie jasna, chociaż niektóre dowody sugerują, że może to być związane z organizacją domen chromosomowych i domenami ramion oraz przestrzenną interakcją między parami różnych regionów chromosomalnych. W rzeczywistości istnieje powszechna zgoda co do tego, że wolne końce DNA wytwarzane w objętości jądrowej po przejściu ścieżek promieniowania muszą znajdować się w pewnej odległości od siebie w celu rekombinacji (43, 44). Reszta w tej samej domenie ramienia chromosomalnego ograniczyłaby ich maksymalną separację i pomogła spełnić ten wymóg. Rzeczywiście, wydajności wymiany chromosomów wewnątrz ramion po obu niskich. i wykazano, że wysokie promieniowanie o liniowym przepływie energii przewyższa spodziewane poziomy, obliczone na podstawie losowości przestrzennej, nawet 10-krotnie (45)
[patrz też: ostrzykiwanie osoczem cena, eve online polska, polskie produkty spożywcze ]
[patrz też: eve poradnik, eve online pl, łyżeczka cukru ile to gram ]