Receptory jądrowe wyczuwające substancje odżywcze PPAR i FXR kontrolują równowagę energetyczną wątroby czesc 4

Wszyscy czterej pacjenci mieli również koagulopatię. Ten nieoczekiwany fenotyp występował od urodzenia, na długo przed wystąpieniem ciężkich objawów wątroby, a zatem nie mógł być przypisany schyłkowej chorobie wątroby. Cztery osobne linie dowodów potwierdzają bezpośrednią rolę FXR jako ścieżki dopełniacza i koagulacji. Po pierwsze, wykazaliśmy, że GW4064 indukuje wiele składników szlaku dopełniacza i krzepnięcia w ludzkiej linii komórek hepatocytów (9), rozszerzając wcześniejsze wyniki na fibrynogen. Po drugie, analiza ogólnobomenowych badań wiązania FXR w mysich i ludzkich hepatocytach wykazała obecność dopełniacza i koagulacji na liście docelowych ścieżek (53). Po trzecie, jedna cholestaza związana z badaniem jest spowodowana różnymi etiologiami o zwiększonej koagulacji (54). Zostało to nazwane. Paradoksalne. z powodu oczekiwanego związku koagulopatii z ciężką chorobą wątroby, ale jest dokładnie taki, jak oczekiwano dla bezpośredniego efektu transkrypcji FXR. Ostatecznie, ten wynik indukcji był wspierany przez umiarkowany, ale znaczny wzrost szybkości krzepnięcia u osób z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby traktowanym kwasem obetycholowym, półsyntetycznym agonistą FXR (47). Ogólnie rzecz biorąc, jest oczywiste, że FXR bezpośrednio reguluje składniki kaskady dopełniacza i krzepnięcia. Istnieją obszerne dowody na to, że PPAR. tłumi te same szlaki dopełniacza i koagulacji opisane powyżej. Analiza profili genetycznych efektów działania PPAR. agonista ciprofibrat u małpy cynomolgus wykazał oczekiwaną regulację w górę FAO i innych znanych celów, ale także silną regulację w dół wielu genów dopełniacza i krzepnięcia (11). U myszy kaskady dopełniacza i krzepnięcia były stłumione przez głodzenie (55) i należały do najsilniejszych negatywnych celów fenofibratu (10); oni również byli represjonowani przez PPAR. agoniści u szczurów (56). Represję ekspresji genu fibrynogenu przez fenofibrat utracono w Ppara . /. myszy (57). Geny komplementujące są również represjonowane przez fibraty w ludzkich hepatocytach (58), a leczenie fibratem zmniejsza poziom fibrynogenu w ludzkiej surowicy (59, 60). Połączenie gemfibrozylu (52) lub fenofibratu (53) z warfaryną znacznie zmniejsza szybkość krzepnięcia, chociaż przypisuje się to efektom farmakodynamicznym związanym z wyparciem warfaryny z albuminy osocza (61). Funkcje metaboliczne FXR i PPAR. wydają się zupełnie niezwiązane z koagulacją; jednak zidentyfikowaliśmy potencjalny związek oparty na idei, że wydzielanie jest w pewnym sensie odwrotnością autofagii: aminokwasy i energia w białkach są odzyskiwane przez autofagię, ale są tracone przez wydzielanie. Sekrecja ma bezpośredni związek z bilansem energetycznym, ponieważ jest prawdopodobnie najbardziej intensywnym procesem i surowcem w wątrobie. Ponieważ około 40% wszystkich mRNA hepatocytów koduje białka wydzielnicze (62), prawie połowa całkowitego białka wytwarzanego przez każdy hepatocyt jest po prostu tracona przez wydzielanie. Jest to ogromne obciążenie zasobów. W przypadku ludzkiej wątroby dzienne całkowite wydzielanie białka wynosi około 25 gramów dziennie (63, 64), co odpowiada mniej więcej połowie zalecanego dziennego spożycia białka. Zmniejszenie zużycia tlenu podczas leczenia cykloheksymidem wskazuje, że do 10% ATP hepatocytów trafia do produkcji tych wydzielanych białek (65). W ten sposób rozszerzamy drogi dopełniacza i krzepnięcia do całego sekretomu hepatocytów i sugerujemy, że FXR zezwala na proces wydzielania w stanie bogatym w składniki odżywcze, podczas gdy PPAR. oszczędza zasoby poprzez represje w stanie postu. Regulacja procesu wydzielania w stanach pożywienia i na czczo jest znana od dziesięcioleci. Badania przeprowadzone prawie 40 lat temu wykazały, że zasadniczo wszystkie mRNA albumin obecne są w polisomach surowiczych endoplazmatycznej szorstkiej retikulum w karmionych wątrobach szczurów, zgodnie z oczekiwaniami, ale większość tych transkryptów jest uwalniana do nieulegającej translacji puli po rybosomalnej w wątrobie na czczo (66) . Zgodnie z tym produkcja ludzkiej albuminy wykazuje dwakrotną codzienną fluktuację produkcji na poziomie karmienia i na czczo (63), chociaż nie wpływa to znacząco na poziom albuminy w surowicy spowodowany około dwutygodniowym okresem półtrwania białka ( 64). W ten sposób proponowany PPAR. a efekty FXR to dodanie nowego mechanizmu transkrypcyjnego do dobrze ugruntowanego efektu regulacyjnego. Intrygującym aspektem tej hipotezy jest to, że jest ona całkowicie niezależna od różnorodnych funkcji wydzielanych białek, które prawdopodobnie są regulowane przez dodatkowe sygnały wejściowe. Zamiast tego sugerujemy, że wpływ sekretomu na równowagę energetyczną hepatocytów jest podstawą pozornej regulacji przez PPAR. i FXR. Dostępne badania profilowania całego genomu zapewniają pewne wsparcie dla przewidywania, że PPAR. a FXR koordynuje skoordynowanie sekretomu hepatocytów
[hasła pokrewne: eve online pl, szpital bytom żeromskiego, polskie produkty spożywcze ]
[hasła pokrewne: eve online trial, eve online polska, eve poradnik ]